乳腺癌与其相关因子的研究进展

康 楠综述 刘智红审校

乳腺癌有逐年上升趋势，其发生、发展、远处转移及预后情况与多基因突变或异常表达有关，包括原癌基因的激活、抑癌基因的凋亡抑制、基因的异常表达等[1]。随着分子生物学研究的不断深入，一些乳腺癌相关因子的检测已相继开展，对进一步判断乳腺癌预后及乳腺癌治疗的细化指导有重大意义。我们就部分乳腺癌相关因子的研究进展作一综述。

1 p16与乳腺癌的相关性

p16 基因又叫MTS1(multiple tumor suppressor 1 )基因，直接参与细胞周期的调控，负调节细胞增殖及分裂。在人类50%肿瘤细胞株中发现 p16有纯合子缺失、突变，被认为是比p53更重要的1种新型抗癌基因。有人把p16比作细胞周期中的刹车装置，一旦失灵细胞则会恶性增殖，导致恶性肿瘤发生。已知 p16 基因是细胞G1期检查点(check point)的负性调控因子，其蛋白可以与细胞周期蛋白D(cyclin D)，竞争与细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)的结合，并抑制cyclinD 与CDK4 复合物的活性，使DNA合成受阻,从而阻止细胞从G1期向S期的转化。p16基因作为CDK4的抑制因子，丧失功能会导致Rb磷酸化抑制的解除，促进细胞过度增殖[2]，从而形成肿瘤。p16在乳腺癌中的纯和缺失、高甲基化和突变等表达异常，与乳腺癌转移、发展具有相关性[3]。了解乳腺癌患者p16 基因的状态可以分析它们之间的关系和作用机理，进一步对乳腺癌的病因学、生长特性、诊断及临床治疗诸方面的研究有指导意义。研究表明乳腺癌 p16蛋白表达阳性率与患者的年龄、组织学类型、肿瘤大小及预后关系不明显，而与淋巴结转移和临床病理分期有关，并存在显著性差异[4]。p16基因蛋白表达的降低，不仅在乳腺癌中被发现，还在结肠癌、食管癌中被发现[5，6]。所以检测 p16基因的突变和缺失对判断肿瘤性质及治疗预后极为重要。p16基因体积小，只有p53的1/10，用于基因诊疗更易操作，因此p16对临床肿瘤治疗更具有现实意义，研究p16基因正是目前及今后一段时期的热点。

2 Her-2与乳腺癌的相关性

Her-2是人类表皮生长因子受体 EGFR 家族的第2个成员，是家族中表达更为广泛的受体，具有酪氨酸激酶活性，可促进细胞分裂和蛋白水解酶分泌，使DNA 合成增加，癌细胞生长加快，细胞运动能力增强，促进了肿瘤的侵袭和转移[7，8]。Her-2过度表达的肿瘤细胞对化疗不敏感，它参与抑制细胞凋亡，促进肿瘤细胞存活，上调血管内皮生长因子(VEGF)和血管通透性因子(VPF)，促进肿瘤新生血管生成，增加肿瘤细胞的侵袭力，破坏机体组织抗侵袭屏障等，因此Her-2是肿瘤免疫治疗研究中的1个重要靶分子。Her-2基因的扩增引起受体蛋白过度表达，阳性表达率的增加提示肿瘤浸润性强，发生转移较早[9]。多项研究表明，C-erbB2 表达与乳腺癌组织学分级呈正相关，表达率越高，预后越差[10～12]。它在乳腺癌发生中起重要作用，是乳腺癌发展进程中最有用的预后指标，作为乳腺癌预后判断的一项独立因子已经基本被公认。美国NCCN 乳腺癌诊治指南已明确规定，对原发性浸润性乳腺癌应进行Her-2的检测，并已经确认Her-2 扩增和(或)过度表达是判断乳腺癌预后的有力指标。另外，Her-2还能作为是否选择靶向治疗的参考。Her-2过度表达和(或)扩增也是作为选择赫赛汀(trastuzumab) 治疗的基本条件和治疗疗效预测因子，近几年来大量关于赫赛汀用于Her-2阳性乳腺癌的新辅助治疗、术后辅助治疗和转移性乳腺癌姑息治疗的临床研究数据为其提供了有力的证据[13～16]。

3 Ki67与乳腺癌的相关性

Ki67抗原是1983 年由Gerdes等发现的在增殖细胞中表达的1种核抗原，是目前多种恶性肿瘤尤其是乳腺癌的热门生物指标。Ki67存在于细胞周期中除G0期以外的所有阶段，开始表达于细胞周期的G1期，在M期达高峰。它的表达可反映肿瘤细胞增殖活性，Ki67指数的高低提示肿瘤组织中增殖期细胞的数量，是目前公认的肿瘤细胞增殖的特异性指标，与恶性肿瘤的发展、转移和预后高度相关，是乳腺癌诊断和预后判断的一项重要指标[17]，高表达是乳腺癌预后不良的指标[18，19]。有研究显示[20]，Ki67在乳腺癌和癌旁组织中的表达有显著性差异，Ki67的表达与年龄、肿瘤大小无显著性相关，而与肿瘤组织分级，淋巴结转移有显著相关性，Ki67抗原表达水平高者易出现乳腺癌淋巴结转移。也有报道说，Ki67的阳性率与肿瘤大小和淋巴结情况无关，表明它可能是1种独立的预后标记[21]。另外有研究发现Ki67有可能作为确定癌前人群高危个体的生物标志物，乳腺癌Ki67指数高预示着对化疗有效，临床研究也证实新辅助治疗后Ki67指数明显降低[22]。

4 MCM7与乳腺癌的相关性

微小染色体维持蛋白家族(minute chromosome maintain protein，MCMs)是近期发现的一组在序列上高度同源、功能上密切相关的多功能蛋白,启动DNA复制与细胞增殖密切相关。在正常情况下,正常细胞中的MCM蛋白的mRNA水平随细胞周期的变化而改变,MCM蛋白的表达在G1/S期转换达峰值,当细胞进入G0期和分化、衰老时,MCM表达水平下降甚至不能被测出。MCM7是MCM蛋白复合物的成分之一，可直接反映MCM蛋白的表达水平。研究表明,MCM不但是DNA复制和延伸的重要组成部分,且作为细胞增殖的1种新标志物比Ki67更具特异性和准确性[23]。任占平等[24]报道在乳腺癌组织中MCM7阳性率96.4%，MCM7阳性表达(++)～(+++)者72.7%，而正常乳腺组织无MCM7阳性表达。多数研究也证实了MCM7能够准确反映肿瘤细胞的增殖活性，有较高的敏感性和特异性，是1种较为理想的细胞增殖标志物，同时在判断化疗疗效，指导临床化疗方面有重要意义。戴文斌等[22]研究表明，MCM7表达水平高,肿瘤细胞增殖活跃的乳腺癌化疗疗效较好,提示化疗药物对增殖活性高的肿瘤细胞杀伤力更强。预示着新辅助化疗可能使原本预后较差的MCM7高水平表达组患者更加受益。

综上所述，乳腺癌的发生发展是多因素、多阶段的过程，随着近年乳腺癌发病率及检出率的增高，其预后更为众人所关注。生物学指标的检测对进一步判断乳腺癌预后及细化指导乳腺癌临床治疗有重大意义。目前上述分子标志物都已成功应用于新辅助化疗、术后辅助治疗和晚期解救治疗，预测乳腺癌的治疗效果，为临床医师正确地选择个体化治疗提供了有力的保障。在以后的研究领域里，随着对新的分子标志物的临床研究的不断深入，分子标志物的临床诊断及治疗价值会越来越高。基因表达的检测会推动乳腺癌的治疗对象从临床症状的中晚期患者逐渐转向无症状的早期或癌前期病变患者。

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