单丝检查失效，糖尿病足预防该怎么办——预防糖尿病患者足底溃疡随机试验的系统评价

丰塞卡 等

单丝检查失效，糖尿病足预防该怎么办
——预防糖尿病患者足底溃疡随机试验的系统评价

丰塞卡 等

糖尿病患者的足部溃疡可以继发感染，导致截肢，其医疗费用昂贵，因而预防糖尿病足成为美国糖尿病协会（ADA）的重要目标。为了评价各种干预对糖尿病足的预防作用，我们回顾了所有预防糖尿病足部溃疡的随机临床试验（RCT），并通过现有的评价体系对各项试验的有效性及科学性进行评价。仅检索到13项RCT。所有RCT都纳入二级预防，或者混合纳入一级以及二级预防。大部分试验的样本量较小，科学性差，且阴性结果试验的科学性多优于阳性结果的试验。在所有预防糖尿病足的干预方法中，只有足部温度指导下的回避治疗（avoidance therapy）在RCT中获得有益证据，尽管此法还需要在不同人群中进一步验证。目前所有的观察仅在高危人群中进行，上述干预对普通糖尿病人群的益处不详。

简介

糖尿病足部溃疡是引起患者痛苦、消耗巨额医疗资源的罪魁祸首。糖尿病患者的终生足部溃疡发生率高达25%，年足部溃疡发生率高达2%。糖尿病相关的多种因素，诸如周围神经病变、周围血管病变（PVD）、足部畸形、吸烟等，与常规因素相互参杂，作用于糖尿病足部溃疡的发展过程。在几项横断面及回顾性研究中，PVD和周围神经病变的患者足部溃疡的发病率高达40%。然而，并没有研究阐明各因素的单一致糖尿病足作用。本文评价的主要对象是预防神经病变及对单丝测量无感觉的糖尿病患者发生足部溃疡的临床试验。

诊断周围神经病变的有无与程度并预测糖尿病足部溃疡发生风险的生理测试有如下几项：1）单丝法 患者对5.07(10g) Semmes-Weinstein (SWM)单丝纤维的感觉；2）震动感觉阈值；3）音叉感觉；4）正式的神经传导试验。尽管神经病变程度可以预测足部溃疡发生的风险，但是一旦神经病变发生，足部溃疡的预防仍是一大挑战。SWM单丝法已在临床上广泛应用于糖尿病神经病变的筛查诊断、识别无感觉足、预测足溃疡，但是对于已经失去单丝感觉的患者重复单丝测量并不能提供更多的信息。大部分单丝无感觉的患者，会被建议进行预防性足部护理，穿着特殊的鞋子，除此之外，没有其他更积极更有针对性的处理。对单丝无感觉足进一步分层，预测足部溃疡发生，并研究制定出有效的预防方法，是一项非常有价值的工作。

本文的目的在于系统评价以预防糖尿病足溃疡为目标的随机临床对照试验。仅预测糖尿病足发生可能性和治疗现有溃疡的试验均未被纳入评价范围。

试验设计和方法

我们对描述或回顾以预防高危人群糖尿病足发生为主要目标的随机对照试验进行检索，同时对相关综述的引用文献也进行筛查。一级预防和二级预防（有过足部溃疡病史者）被纳入评价范围。在Medline和Pubmed中检索从1960年1月至2010年4月30日发表的相关文献，以“糖尿病”、“足”、“溃疡”联合作为检索词。同时还在考克兰图书馆的临床试验版块、ClinicalTrials.gov、国际临床试验注册登记平台、谷歌数据库，以同样的检索条件进行检索。未发表的注册试验，如果其试验设计、结果以及有效性标准是确定的，也纳入分析范围。非随机试验中的前瞻性观察研究以及病例对照研究都不在本文讨论范围。首次检索由Y.A.（作者名字）完成，检索的完整性由V.F.（作者名称）审核。随后，这两名作者（Y.A.和V.F.）单独对符合要求的文章分别进行分析。所有的试验均按照由Verhagen等人最初描述的Amsterdam/ Maastricht consensus list（10/5/2）标准进行质量评价，再按照Cochrance commentaries system对试验进一步分析。对试验的质量和偏倚风险的评估方法均遵循Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention Version 5.0.2中的指导建议。所有作者都对最终选入评价的试验的分级评分进行了审核。临床试验的质量分级原则见表1。所有的项目被评价为是（+）、否（-）、难以确定（？）、无法评价（N），最终得分为评为“是”的项目数之和。基于本文的目的，所有试验的质量评价得分均以A/B/C表示，从而显示试验的真实价值。具体项目的证据必须被申明或明确表述才能考虑评价为“是”（例如，判断事件终点的医师必须申明自己对分组不知情）。

表1. 临床试验评价标准

结果

首次在Pubmed联合“糖尿病”“足”“溃疡”检索得到2,014篇文献。在阅读所有的文献摘要（或必要时全文）后，最终筛选出与本文目的相关的14篇回顾性研究和11项以糖尿病足部溃疡一级或二级预防为终点的RCT。在ClinicalTrials. g o v(K.R.H i g g i n s,L.A.L a v e r y,K.A. Athanasiou,D.R.Lanctot, G.P.Costantinidis, C.M.Agrawal, and R.G.Zamorano,personal communication)进行同样的检索，发现一项不重复的随机对照试验。在Cochrane database以及Google search中未发新的研究或文章。在综述的引文中未找到新的相关文献。所有检索得到的RCT中有四项患者教育和强化监测的研究，三项关于治疗鞋与鞋垫的研究，一项关于骨清创的研究，一项关于跟腱延长术（ALT）的研究，以及三项关于温度指导下的回避治疗研究。这些RCT都不是真正意义上的一级预防试验。有的试验对象仅为有过足部溃疡病史的患者，还有的是各种组合的高危人群（神经病变合并足部畸形、足溃疡史或截肢史）。

表2展示的是所有试验各评价项目的分析结果。由于这些试验测量的都是二进制数据，因此C2无法评价。大部分试验都对手术或以药物为基础的干预进行描述，所以B4也不进行评价。所有试验患者知晓自己的分组（A5）。（此处的字母和数字均出自表1）。

加强患者教育和监护

Malone等的试验纳入了203名有足部感染、溃疡或截肢史的患者，不包括需要急诊处理的患者。强化组的患者多接受1小时的教育。主要终点为截肢、复发溃疡以及足部感染。随访方式包括电话随访、信件随访以及下肢检查。作者报道患者下肢的终点事件发生率由28%下降至10%（未提供每例患者的分析情况），溃疡复发率由15%减少至5%。该试验未采用盲法，未描述患者的基线特征。评分为（4.5/2.5/1）。

在Litzelman 等的试验中，患者进行通常护理（未详细定义）或多方干预，包括足部护理教育、行为要求以及常规提醒。对干预组患者提供干预的工作人员，将指导患者脱去鞋袜进行足部检查，并对患者进行足部护理教育。这些干预的实施者同时也是终点事件的评价者，并对患者分组不知情。该研究的许多基线特征都未描述（神经病变、血压、吸烟情况），且仅有1/3筛选合格的患者参与了研究。多终点的分析（试验方案无详细说明）未进行统计惩罚。尽管试验方案中的干预似乎促进了患者自我保健，但是研究的阳性结果仅出现于严重足部溃疡的亚组（P=0.05，边缘水平），缺乏深入的描述。评分（5.5/3.5/1）。

Lincoln等将新愈合溃疡的172名患者随机分配至一对一的针对教育组或常规护理组。研究人员对随机过程不知情。尽管干预组患者得到更好的足部护理，但在分组后的第6、12个月，两组间的溃疡复发率并无差异。该研究的评分为（5.5/3.5/1）。

McCabe等将2,001名患者随机分至对照和指数组。指数组的患者再按照神经病变和PVD重新分组，最终筛选出127名高危患者就诊于糖尿病足门诊。此项研究未对事件终点作出详细描述，神经病变与PVD的患者例数不明，未明确表达干预者和终点评价者是否对分组知情，数据分析的统计方法不明。得出的试验结果为，大截肢率减少，小截肢和溃疡率发生无差异。评分（2/1.5/0）。

一是全面深化水利改革。深化水利审批制度改革，理清各级各部门的权利和责任清单，切实提高审批效能。完善水利投融资机制，吸引更多的社会资金投入水利建设。积极探索公益性水利项目的市场引入机制，探索通过政府采购服务方式解决水利工程管养难题。健全民生水利工程建设督导机制，切实加快建设进度。

治疗鞋与鞋垫

Uccioli等的研究为小样本（69例）前瞻性多中心试验，试验对象为有过足部溃疡病史的患者。患者交替（非随机）分组，分别穿着自己原有的鞋子或治疗鞋。基线特征的描述差，干预者对分组知情。随访1年后，报道溃疡发生率显著降低（27.7%vs58.3%）。该研究评分很低，仅（3/1/1）。

Reiber等报道了为期2年的RCT结果，样本例数400，试验患者既往有全层皮损史，或曾患需抗生素治疗的足部感染，排除严重足畸形。试验对象随机分成三组：两种不同类型的治疗鞋垫或患者自己平常的鞋子。文章中对皮损的定义不清，且皮损一词并没有一个广泛认可的定义。试验终点的描述有些模棱两可：“新发生的皮损面积扩大或破损更深，并在30天内不愈合。”763名符合条件的患者仅有400名参与研究。该研究的对象本应是高危人群，但半数研究对象没有神经病变（仅58%的患者对SWM单丝无感觉），这可能是总体溃疡复发率较低的原因。干预者对分组不知情。各组患者基线特征类似，退组率16.5%。除开上述的问题，该试验设计优秀，评分（8/3/1）。三组间患者足溃疡发生率无差异。

另一项在ClinicalTrials.gov.检索得到的有关足部穿着的研究中，Lavery等人进行了一项由国家卫生研究院赞助多中心RCT。299名有严重神经病变或足部溃疡史甚至截肢史的患者参与了该项研究。将穿着降低剪切力的特殊鞋垫与传统治疗相比较，传统治疗包括加深的护理鞋、垂直减压鞋垫、足疗师、神经病变评估、糖尿病教育和血管评估等。研究使用的特殊鞋垫，其中间层由两层粘着材料与两层低摩擦材料组合构成，能使剪切力的峰值降低57%（不是垂直压力）。与其他三种无低摩擦材料的多粘着层鞋垫相比，研究用的特殊鞋垫使有足部溃疡史患者（危险分层3）的溃疡复发率相对减少了90%（13/38vs1/40）。所以，对至少有一次足溃疡史的患者，在减少足部垂直压力的基础上进一步减少剪切力，能够降低90%以上的溃疡复发率。而在无足部溃疡史的患者中，此种鞋垫的使用未能降低溃疡发生率。得分（6/3.5/1）。

表2 预防足部溃疡方法试验的评价

清创

仅有一项随机试验探讨了手术骨清创对溃疡复发的效果，样本例数43。作者声称骨清创使得足部溃疡例数从8减少到3（P＜0.01）。该试验样本量小，未实施盲法，符合终点的分析未进行统计惩罚，评分（2.5/2.5/1）。

跟腱延长术

仅有一项64名患者参与的RCT。有足部溃疡史的患者随机分配至全接触石膏支具组和全接触石膏支具联合跟腱延长术（ATL）组（ATL组）。主要终点有两个（溃疡愈合和溃疡复发）。尽管作者声称分组是随机的，但是ATL组的近半数患者在研究开始前是从全接触石膏支具组交叉过来的。早期通过体格检查随访，随后每月电话随访，同时要求患者在发现皮肤破损时联系研究中心。文章未提供电话随访的数据。长期结果的随访也是通过电话进行，但显然未提供具体资料。ATL组的足溃疡复发率明显较低（15%vs59%）。然而，该作用主要见于愈合后数周内，Kaplan－Meier曲线随后基本变平，这提示组织的不完全愈合或许可以解释这种差异。此外，全接触石膏支具组的溃疡复发率高达59%，与其他试验中的对照组相比偏高，如Reiber等报道的17%。值得注意的是，在ATL组中足跟溃疡发生率增加（13%vs0%）。此项研究因自感效力的原因被提前终止，但是该试验并未预先说明试验终止的指标。多个时间点的观察数据未进行统计。得分（6/5/1）。

足底温度指导下的回避治疗

Lavery 等报道了一项有85名高危（神经病变、足畸形、溃疡史或部分足部截肢）患者参与的RCT结果。标准治疗包括治疗鞋、糖尿病足教育以及足病医生护理与评估。强化治疗在标准治疗的基础上增加了足底温度指导下的回避治疗。患者使用红外皮肤温度计测量足底六个部位的温度，当双足对称部位的温差＞4°F时，要求患者联系护理人员，并减少相关足（温度高的足）的活动，直至测量温差下降＜4°F。在六个月的观察期中，20%的标准治疗组患者发生了新的并发症（7例溃疡以及两例Charcot骨折）而强化组仅2%（1例溃疡）发生并发症（OR=10.3，CI 1.2～85.3，P=0.01）。终点评估人员对分组不知情，患者基线特征的描述欠佳。此外，温度检测可能引起患者与护理者更频繁的接触，从而获得优于对照组的标准治疗。得分（7.5/2.5/1）。

Armstrong等将225名患者随机分成2组。对所有患者进行糖尿病足教育、穿着治疗鞋，并进行足部自检如同上述。干预组额外进行足底温度指导下的回避治疗如同上述。医生对分组不知情。该文未提及失访情况，且不清楚是否进行意向治疗分析。整体的足部溃疡发生率低于其他研究的报道（8.4%），温度检测组的的溃疡发生率相对降低了62%（12.2%vs4.7%）。试验得分（5/3.5/1.5）。

结论

从ADA发表针对糖尿病足的预防性足部护理立场声明至今已经7年有余。然而支持这些护理措施有效的证据却相当贫乏。尽管有很多文章通过回顾性分析、病例对照研究、前瞻性研究以及非随机的研究，声称预防性足部护理有效，可这些结论都常被随后的RCT试验所推翻。

从本文的分析情况来看，大部分预防足部溃疡的干预试验持续时间较短。临床上缺乏对失去SWM单丝感觉患者处理的指导。许多医生在患者来访时重复进行单丝测量，尽管患者对单丝的感觉鲜见恢复。强化患者教育或者加强护理、特殊足部穿着、足茧手术清创，压力部位骨切除、腓神经胫神经解压松解等预防措施均未获得RCT的支持证据。来自ATL的数据最初看起来很有吸引力，尤其是在预防足前部溃疡上。然而，进一步分析发现，所观察到的益处可能源于表面愈合后数周内的组织进一步完全愈合。

足底温度指导下的回避治疗获得的结果很引人注意。尽管还没有大样本的试验结果报道，但在现有的三项设计较好的RCT中（都由国家卫生研究院赞助）已经包含500以上的患者，且三项试验的结果一致，均发现了很好的治疗效果（62%～90%的相对危险下降率）。三项研究都是单盲，干预实施者同时也是事件终点的判断者对分组不知情，其中两项为意向治疗分析，另一项Armstroong等的试验设计相同，但没有说明是否为意向治疗分析，也没有描述患者治疗的完成情况和退组率。这些研究最主要的问题在于，使用温度检测设备改变了病人的行为方式，可能引起患者就诊的频率更高。然而目前的报道显示，增加的就医频率主要还是由温度检测异常引起，而不是由关注部位视觉或感觉异常引起。此外，这三项RCT的温度指导下的回避治疗均由同一组研究人员进行，此种治疗方式还未被其他任何完全独立的研究组实施过，并且还需要在不同人群中进一步验证。

足底温度监测可能成为预防和诊断糖尿病足溃疡医疗流程中的重要步骤。从患者危险因素的评价开始，包括糖尿病的病情与病程、血压、血脂、血糖控制情况、吸烟、周围血管病变以及其他血管性疾病的证据、体重、运动程度、参与可能受伤的活动的程度例如过长时间的肢体使用等。在进行SWM单丝主观感觉的测量后，可有选择地观察患者神经病变的进展，包括感觉的丧失以及神经痛的出现。最后进行足底温度监测，进一步从无感觉足中筛查出更容易发生溃疡的足。建议患者在发现足底对称部位温差＞4°F时避免高温足的活动，至其温度回归正常（一般需要2～4天，有时可长达4周），如此处理目前看来能够减少溃疡的发生。

尽管现有的数据并不支持治疗鞋、垂直减压鞋垫的预防作用，然而降低剪切压力的鞋垫似乎更有预防效果。在Lavery等人研究中，降剪切力鞋垫将溃疡例数从13降低至1的结果引人注意，然而该数据并未发表，并且还需要更大样本量的RCT支持。此外，这种特殊的降低剪切力的鞋垫，似乎仅对有过溃疡史以及截肢史的患者更有效（低危组的患者并没观察到阳性结果）。更长期的观察可能能够在低危组患者中发现阳性结果。此外，降剪切力鞋垫所带来的益处似乎比其他传统预防方法（包括加深的鞋子、减压模型鞋垫、足科医生、神经病变评估、糖尿病教育、血管评估等）都要多。

现有的使用温度指导的回避治疗进行预防的试验均在类似人群中实行，皆为糖尿病足部溃疡的高危人群：即有过足溃疡病史、下肢截肢史、周围感觉神经病变已经失去保护性感觉、足部畸形（如足外翻或爪形趾等）。该治疗方式暂无适合一级预防以及未达到上述标准患者的证据，也不适用严重PVD（踝肱指数＜0.8）的情况（这些患者在试验中被排除）。温度监测均在患者失去SWM感觉后进行，因而还需要在没有失去SWM感觉的患者中探讨温度监测的预防效果。当符合上述条件的患者开始温度检测时，还应对其进行仪器使用的训练，并通过讨论等方式增加患者坚持使用的动力，从而保持患者的依从性。

任何的干预都可能有副作用。根据Cochrane Handbook 以及 The Adverse Effects Methods Group的建议，如果一项干预无效或者效果甚微且未被广泛应用（例如本文中前三种干预），那么这项干预就可能不值得投入更多的资源进行详细的副作用评价。在ATL的情况中，副作用包括足跟部溃疡发生率的上升（13%vs0%），以及一例局部感染，这便限制了ATL的应用。在温度指导的回避治疗的情况下，研究人员未提及副作用，且副作用可能很轻（可能会有假阳性的结果引起不必要的就诊）。

在失去SWM感觉之后，进行足底温度检测，并在发现异常时避免足部运动，是迄今为止唯一一项有科学证据支持的能够有效预测预防糖尿病无感觉足溃疡的方法。是否有必要对所有无感觉足的患者进行此种治疗还有待进一步评估，足底温度指导下的回避治疗仍是最有潜力的降低患者足部溃疡发生率的方法。

10.3969/j.issn.1672-7851.2012.07.008

美国杜兰大学医学院内分泌学系

（涂怡婷 编译中南大学糖尿病中心/中南大学湘雅二医院内分泌科）