实验性自体免疫性葡萄膜炎的治疗研究进展△

李光达 张晓敏 李筱荣

葡萄膜炎是眼科的一种多发疾病，常反复发作并对患者的视力造成永久性的损害，是常见的致盲眼病之一。临床上对葡萄膜炎的治疗主要以皮质类固醇激素为主，但激素具有依赖性强、副作用大等缺点。为了更好地研究葡萄膜炎的发病机制及治疗，人们建立了实验性自体免疫性葡萄膜炎(experimentalautoimmune uveoretinitis，EAU)的动物模型，EAU 是辅助性T细胞(Th细胞)介导的免疫反应，以Th1、Th17、Th2以及调节性T细胞(Treg细胞)为主的四大类细胞群在EAU发展中发挥重要作用。其中Th1细胞和Th17细胞是两类主要的效应细胞，在不同条件下相互影响，分别或同时发挥致病作用，Th2细胞主要起保护作用，抑制免疫应答，保护组织免受炎性因子的破坏，Treg细胞是主要的抑制细胞群，在疾病消退过程中发挥重要作用。Th1、Th17、Th2以及Treg细胞之间存在复杂和微妙的调控关系，它们共同参与了自体免疫的进程，在疾病的各个阶段发挥不同的作用。目前，各种新型药物以及治疗方法均已在EAU的基础上应用，主要的治疗包括各种新型药物治疗、细胞治疗以及疫苗预防等方面，本文将近年来上述几个方面的研究进展综述如下。

1 免疫抑制剂

1.1 钙调磷酸酶抑制剂 钙调磷酸酶抑制剂主要包括环孢霉素A和他克莫司，通过抑制神经钙调磷酸酶的活性，抑制白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)的合成释放，从而抑制T、B细胞的增殖活化，达到免疫抑制作用，临床上主要用于抗移植排斥反应。Ohi等［1-2］建立EAU模型后第12天后给予他克莫司玻璃体腔内注射治疗，发现治疗组视网膜炎性因子的基因表达明显降低，而与神经保护有关的基因(如雌激素受体，γ氨基丁酸受体等)在视网膜的表达有所上调;治疗组临床及组织学变化轻微，干扰素-γ(interferon-gamma，IFN-γ)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的表达减低，单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)的基因表达亦降低，迟发型超敏反应(delayed type hypersensitivity，DTH)并未受到影响。因而，玻璃体腔内注射他克莫司明显减轻EAU的症状，而且对全身的免疫系统并没有影响，有着重要的治疗意义。

Voclosporin是第二代钙调磷酸酶抑制剂。Cunningham等［3］建立EAU模型后连续7 d行voclospor-in皮下注射，结果表明中高剂量voclosporin可以有效阻止大鼠EAU的发生，voclosporin对EAU有良好的治疗效果，体外淋巴细胞增压实验证实voclosporin治疗组淋巴细胞抗原特异性增殖反应明显减低。

1.2 诱导Treg细胞生成的药物

1.2.1 醋酸格拉默与 FYAK 醋酸格拉默(glatiramer acetate，GA)与FYAK同属人工合成的免疫调节剂，可以通过介导Th2细胞偏移及增加Treg细胞的数量等机制来发挥免疫调节作用。有研究报道FYAK具有更加强大的免疫抑制作用，在治疗自体免疫性脑脊髓膜炎上比 GA 更加有效［4］。Yin等［5］应用EAU动物模型对两者的治疗效果做了比较研究，结果发现FYAK比GA更能有效地抑制EAU的成功诱导，治疗组Th2细胞因子水平表达增加，且FYAK诱导产生的Treg细胞具有更强的免疫抑制作用。

1.2.2 全反式视黄酸 全反式视黄酸(all-trans retinoic acid，ATRA)具有诱导肿瘤细胞分化及凋亡的作用，目前广泛应用于急性早幼粒性白血病的临床治疗。Keino等［6］通过体外实验观察幼稚CD4+T细胞在ATRA存在条件下的活化状态，并建立EAU动物模型行ATRA腹腔内注射治疗，研究发现ATRA与转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)协同作用下可以诱导Treg细胞的生成，并抑制了在TGF-β与IL-6协同作用下Th17细胞的分化;ATRA治疗组IFN-γ以及IL-17的表达量明显减少。因而，ATRA通过抑制Th1、Th17细胞因子的生成，从而达到对EAU的治疗作用。

1.2.3 大肠杆菌不耐热肠毒素B单位 大肠杆菌不耐热肠毒素B单位(B subunit of escherichia coli heat-labile enterotoxin，EtxB)是一种免疫调节剂，它可以通过诱导增加Treg细胞的数量而发挥其免疫调节作用。Raveney等［7］在EAU建模前3 d或后3 d鼻腔内给予EtxB，发现建模前给药有效地阻止了EAU的发生，但EAU建模后给药并不能改变疾病进程，EtxB虽然抑制了Th1细胞因子IFN-γ的产生，但同时增加Th17细胞在视网膜浸润细胞的比例。EtxB对EAU诱导后的疗效较差，可能是由于Th17细胞在EAU的发病过程中占据主导地位的原因。

1.3 作用于细胞因子的药物

1.3.1 IL-17 抗体 Zhang等［10］建立 EAU 模型后应用IL-17抗体对大鼠进行治疗，虽然治疗后IFN-γ的水平增加，但阻断IL-17的致炎作用明显减轻了EAU的症状，从侧面反映出 IL-17比IFN-γ在EAU的发病过程中具有更重要的地位。

1.3.2 STA-5326 STA-5326是一种 IL-12抑制剂，可以抑制IL-12的表达。Keino等［11］应用 STA-5326对小鼠EAU治疗后发现虽然STA-5326并没有减少IFN-γ的生成，但是减低了IL-12以及IL-17的表达，降低了Th17细胞的数量，从而达到对EAU的治疗作用。

1.3.3 核转录因子抑制剂 在EAU病程中，视网膜核转录因子-κB(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)被活化，进一步促进各种致炎因子的合成释放。脱氢环氧甲基醌霉素(dehydroxymethylepoxyquinomicin，DHMEQ)是一种 NF-κB抑制剂，可以抑制 NF-κB向细胞核内转运，并可以使NF-κB失活。Iwata等［12］应用K2肽段诱导建立小鼠EAU模型后行DHMEQ(40 mg－1·kg－1·d－1)腹腔内注射，发现治疗组EAU的发病时间延迟，组织学表现轻微。体外淋巴细胞增殖实验证实DHMEQ抑制了抗原特异性T细胞的增殖活化，下调了Th1、Th17细胞因子的产生。推测DHMEQ作为NF-κB抑制剂，通过抑制NF-κBp65亚基的胞核内运输，进一步减少了各种炎性细胞因子的产生，从而有效地治疗EAU。

1.4 作用于免疫细胞表面分子的药物

1.4.1 CD200 受体抗体(DX109)CD200 受体表达在巨噬细胞及T细胞亚群上，与CD200结合后对细胞产生负向调节信号，诱导免疫耐受。DX109为CD200受体的单克隆抗体，与CD200受体结合后可以对骨髓来源的巨噬细胞产生抑制信号，进一步抑制IFN-γ介导的一氧化氮以及IL-6等炎性介质的产生。Copland等［13］应用DX109对EAU鼠进行治疗，发现其淋巴细胞抗原特异性增殖反应并没有被抑制，但是EAU症状减轻，DX109通过抑制巨噬细胞的活化从而保护视网膜免受损害，表明巨噬细胞在EAU的病程中也起到一定的作用。

1.4.2 4-1BB抗体 共刺激分子4-1BB及其配体4-1BBL属于TNF受体超家族成员，可为T细胞活化提供独立于CD28信号之外的第二信号。因为4-1BB信号途径主要是增强 T细胞的作用，最初认为其会加重自身免疫性疾病的发生。然而研究发现4-1BB信号途径活化可以抑制多种自身免疫性疾病发生［14］。Choi等［15］研究发现 4-1BB 抗体可以明显减轻EAU的症状，但仅仅阻断4-1BB/4-1BBL的结合，并不能起到这种抑制作用，所以4-1BB抗体可能通过其他途径对EAU发挥抑制作用。

1.4.3 大麻素受体2激动剂 大麻类物质具有抗炎和免疫调节的能力，具体机制至今仍未完全明了。大麻素受体2广泛分布于免疫细胞上，而JWH133是一种大麻素受体2激动剂。Xu等［16］研究发现JWH 133以剂量依赖的方式对EAU产生抑制作用，且在疾病的诱导以及效应阶段均有效。体外淋巴细胞增殖实验表明JWH 133降低了淋巴细胞特异性抗原增殖反应，并进一步证实JWH 133通过减少T细胞黏附分子CD162和CD11a(LFA-1)的表达抑制了炎性细胞的浸润迁移，从而减轻EAU的症状。

1.5 1-磷酸鞘氨醇类似物(FTY720)FTY720是将冬虫夏草提取物中具有免疫抑制作用的成份进行结构改造而成的一种新型免疫抑制剂。Raveney等［17］建立EAU模型后，在EAU发病前2 d给予小鼠口服双倍剂量的FTY720，发现视网膜浸润明显减轻甚至消失。EAU发病后给予单倍剂量的口服治疗，2 h内亦可以明显减轻视网膜的炎性细胞浸润，且防止了3周内EAU的再次复发。FTY720治疗小鼠EAU的良好疗效也为人类后节非感染性葡萄膜炎的治疗提供了新的思路和选择。

1.6 骨化三醇 骨化三醇是一种新型的免疫抑制剂，其在信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid，mRNA)水平上抑制辅助性T细胞产生IL-2和IFN-γ等因子，并抑制 IL-12诱导的 Th1细胞的分化。Tang等［18］研究发现口服骨化三醇可以部分逆转EAU 病程，治疗组 IL-1、IL-6、IL-12、IL-17等细胞因子水平降低。因而，骨化三醇可对Th1、Th17细胞同时产生抑制作用，从而达到对EAU的治疗效果。

2 他汀类药物

他汀类药物是一种降血脂药，近年来研究发现其具有良好的免疫调节能力，因而也可以用来治疗某些免疫性疾病如多发性硬化等［19］。Kohno等［20］建立大鼠EAU后给予阿伐他汀口服、洛伐他汀腹腔内注射，发现两治疗组EAU临床及组织学评分均降低，淋巴细胞增殖反应降低，DTH也被明显抑制，而且减少了IFN-γ的生成。因而，他汀类药对EAU确实有一定的治疗作用。

3 血管紧张素Ⅱ受体阻断剂

血管紧张素II受体阻断剂目前被广泛应用于高血压的治疗，最新的研究发现可以对某些免疫性炎症起到保护作用，比如心肌炎、关节炎等，但眼部炎症的报道很少。Miyazaki等［21］采用洛沙坦对内毒素诱导的眼内炎以及EAU的治疗作用进行了对比研究，结果发现洛沙坦对内毒素诱导的眼内炎具有一定的治疗效果，但是对EAU的临床组织学评分以及T细胞增殖反应基本上没有任何影响。推测肾素-血管紧张素系统可能与眼内的急性炎症有关，但与T细胞介导的自体免疫性炎症无关。

Okunuki等［22］应用替米沙坦对小鼠 EAU进行腹腔内注射治疗，并观察其治疗效果。结果发现治疗组小鼠的眼内细胞间黏附分子-1和 MCP-1的RNA表达下调，视网膜浸润白细胞的数量明显减少，淋巴细胞抗原特异性增殖反应降低。因而，替米沙坦可能通过抑制抗原特异性淋巴细胞增殖反应以及减低视网膜炎性细胞的浸润从而抑制了EAU的病变进展。

4 小干扰RNA技术在EAU中的应用

4.1 骨桥蛋白小干扰RNA 骨桥蛋白(osteopontin，OPN)是在Th1细胞介导的免疫反应中具有多项功能的一种蛋白质，在细胞外可以作为一种促进Th1细胞反应的分泌蛋白，在胞内则起到传递信号单元的作用。小鼠EAU中发现OPN的表达量增加，而OPN基因敲除或者OPN抗体(M5)治疗过的小鼠EAU症状明显减轻。Iwata等［23］应用OPN的小干扰RNA对EAU小鼠进行治疗，当小干扰RNA对OPN进行阻断后，EAU小鼠临床和组织学评分都明显降低。且体外实验发现 TNF-α、IFN-γ、IL-2、粒细胞集落刺激因子和IL-17的水平都明显降低。

4.2 诱导共刺激分子小干扰RNA 诱导共刺激分子(inducible costimulator，ICOS)是一种表达在活化T细胞上的新型共刺激分子，ICOS及其配体GL50是CD28/B7家族的一对新成员。最近，Hou等［24］利用ICOS的小干扰RNA序列与生物载体构建重组质粒，并在体外转染活化的大鼠 T淋巴细胞，发现ICOSmRNA和蛋白的表达水平下调。同时建立大鼠EAU动物模型后行ICOS重组质粒玻璃体腔内注射，发现治疗组临床及组织学评分明显优于未治疗组，视网膜ICOS蛋白的表达以及CD4+ICOS+T细胞的数目明显降低，而DTH以及淋巴细胞增殖反应并未受到影响。ICOS小干扰RNA玻璃体腔内注射有效地下调了ICOS的表达，减轻了EAU症状，且未对全身免疫系统造成影响，具有很大的优势。

5 细胞治疗

5.1 调节性树突状细胞 树突状细胞(dendritic cells，DC)是体内作用最强的抗原提呈细胞，成熟的DC加工提呈各种抗原，刺激T细胞活化增殖，引起免疫应答。然而越来越多的证据表明，体内存在着能够负向调节免疫应答强度、维持免疫耐受的DC，且命名为调节性DC。Usui等［25］提取小鼠骨髓细胞并在粒细胞集落刺激因子、TGF-β、IL-10处理下用脂多糖刺激而产生成熟的调节性DC。诱导建立EAU后进行调节性DC的静脉内注射。研究结果表明，调节性DC治疗组对光感受器间维生素A类结合蛋白(interphotoreceptor binding protein，IRBP)肽段的DTH免疫反应明显减弱。治疗组小鼠淋巴细胞在IRBP抗原刺激下T细胞的增殖反应减低，IFN-γ表达减少，但是IL-10水平上升。结果表明，应用调节性DC可以有效地抑制EAU的发生发展。

5.2 Treg 细胞 Keino 等［26］从正常小鼠中分离Treg细胞，建立EAU模型并分离活化的T细胞，在体外与Treg细胞共培养，结果显示Treg细胞有效地抑制了淋巴细胞的增殖反应以及IL-2、IL-5和IFN-γ的产生。同时对EAU小鼠给予Treg细胞静脉内输注治疗后发现Treg细胞对EAU具有明显的保护作用，即使在EAU的高峰期，输注Treg细胞仍然能够起到治疗作用。

6 质粒电转移治疗

将编码某种治疗蛋白的基因通过质粒载体并电转移至睫状肌内可以达到编码蛋白在眼内持续释放的目的，从而达到治疗某种疾病的效果。Kowalczuk等［27］在诱导EAU前，向Lewis大鼠睫状肌内注射并联合电转移(200 V·cm－1)编码TNF-α可溶性受体的质粒，观察大鼠EAU的发病情况。结果发现，EAU眼内的TNF-α水平下降，视网膜组织损害减轻，治疗组眼内的IL-1以及MCP-1水平降低，IL-13和IL-4水平增高。但大鼠腹股沟淋巴结的TNF-α的水平并无变化。因而质粒电转移这种方法局部免疫调节效果切实，且对全身的免疫系统并无影响，是一种很好的治疗方法。

7 诱导免疫耐受

郑曰忠等［28］从牛视网膜提纯S抗原后鼻内给药诱导大鼠产生免疫耐受，再用S抗原诱导EAU。结果发现免疫耐受组EAU症状减轻，发生率降低。免疫耐受组DTH以及刀豆球蛋白A刺激下的淋巴细胞增殖反应均比对照组要低。因而，诱导免疫耐受可以预防EAU的发生及流行。

8 DNA疫苗

IRBP是视网膜表达的一种蛋白，在体内具有免疫赦免的特性。当某种条件下IRBP暴露，体内产生针对IRBP的免疫细胞，则会攻击视网膜的IRBP表达细胞，从而引发葡萄膜炎。Silver等［29］应用IRBP裸DNA对大鼠进行静脉注射实现IRBP的体内表达，从而消除IRBP的免疫赦免特性，使机体产生对IRBP的免疫耐受。结果发现IRBP-DNA注射后几个小时内就可以在肝脏表达IRBP，注射后小鼠在10周内对EAU诱导具有很强的免疫耐受能力。进一步的研究发现机体在注射疫苗后产生IRBP特异性的Treg细胞，而且将这种Treg细胞输注给其他小鼠可以对EAU的诱导产生保护作用。DNA疫苗的出现，对某些具有葡萄膜炎高发因素的患者，不失为一种积极的治疗方法。

综上所述，在EAU动物模型的平台上，大量的新型药物以及治疗方法都得到了实验，并且取得了良好的实验效果，为葡萄膜炎的发病机制研究及临床治疗提供了大量的理论支持和可靠的理论依据。目前，某些新药如voclosporin已经通过临床试验并申请上市，相信随着研究的不断深入，更多的新型药物及治疗方法必将为葡萄膜炎的治疗带来新的希望。

1 Oh-i K，Keino H，Goto H，Yamakawa N，Takeuchi M，Usui M，et al.Upregulation of neurotrophic factor-related gene expression in retina with experimental autoimmune uveoretinitis by intravitreal injection of tacrolimus(FK506)［J］.Br J Ophthalmol，2007，91(11):1537-1540.

2 Oh-i K，Keino H，Goto H，Yamakawa N，Murase K，Usui Y，et al.Intravitreal injection of Tacrolimus(FK506)suppresses ongoing experimental autoimmune uveoretinitis in Rats［J］.Br J Ophthalmol，2007，91(2):237-242.

3 Cunningham MA，Austin BA，Li Z，Liu B，Yeh S，Chan CC，et al.LX211(voclosporin)suppresses experimental uveitis and inhibits human T cells［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2009，50(1):249-255.

4 Illés Z，Stern JN，Reddy J，Waldner H，Mycko MP，Brosnan CF，et al.Modified amino acid copolymers suppress myelin basic protein 85-99-induced encephalomyelitis in humanized mice through different effects on T cells［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2004，101(32):11749-11754.

5 Yin H，Vistica BP，Chan CC，Strominger JL，Gery I.Inhibition of experimental autoimmune uveitis by amino acid copolymers［J］.J Neuroimmunol，2009，215(1-2):43-48.

6 Keino H，Watanabe T，Sato Y，Okada AA.Anti-inflammatory effect of retinoic acid on experimental autoimmune uveoretinitis［J］.Br J Ophthalmol，2010，94(6):802-807.

7 Raveney BJ，Richards C，Aknin ML，Copland DA，Burton BR，Kerr E，et al.The B subunit of Escherichia coli heat-labile enterotoxin inhibits Th1 but not Th17 cell responses in established experimental autoimmune uveoretinitis［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2008，49(9):4008-4017.

8 Quintana FJ，Basso AS，Iglesias AH，Korn T，Farez MF，Bettelli E，et al.Control of T(reg)and T(H)17 cell differentiation by the aryl hydrocarbon receptor［J］.Nature，2008，453(7191):65-71.

9 Zhang L，Ma J，Takeuchi M，Usui Y，Hattori T，Okunuki Y，et al.Suppression of experimental autoimmune uveoretinitis by inducing differentiation of regulatory T cells via activation of aryl hydrocarbon receptor［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2010，51(4):2109-2117.

10 Zhang R，Qian J，Guo J，Yuan YF，Xue K.Suppression of experimental autoimmune uveoretinitis by Anti-IL-17 antibody［J］.Curr Eye Res，2009，34(4):297-303.

11 Keino H，Watanabe T，Sato Y，Niikura M，Wada Y，Okada AA.Therapeutic effect of the potent IL-12/IL-23 inhibitor STA-5326 on experimental autoimmune uveoretinitis［J］.Arthritis Res T-her，2008，10(5):R122.

12 Iwata D，Kitaichi N，Miyazaki A，Iwabuchi K，Yoshida K，Namba K，et al.Amelioration of experimental autoimmune uveoretinitis with nuclear factor-{kappa}B Inhibitor dehydroxy methyl epoxyquinomicin in mice［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2010，51(4):2077-2084.

13 Copland DA，Calder CJ，Raveney BJ，Nicholson LB，Phillips J，Cherwinski H，et al.Monoclonal antibody-mediated CD200 receptor signaling suppresses macrophage activation and tissue damage in experimental autoimmune uveoretinitis［J］.Am J Pathol，2007，171(2):580-588.

14 Myers LM，Vella AT.Interfacing T-cell effector and regulatory function through CD137(4-1BB)co-stimulation［J］.Trends Immunol，2005，26(8):440-446.

15 Choi BK，Asai T，Vinay DS，Kim YH，Kwon BS.4-1BB-mediated amelioration of experimentalautoimmune uveoretinitis is caused by indoleamine 2，3-dioxygenase-dependent mechanisms［J］.Cytokine，2006，34(5-6):233-242.

16 Xu H，Cheng CL，Chen M，Manivannan A，Cabay L，Pertwee RG，et al.Anti-inflammatory property of the cannabinoid receptor-2-selective agonist JWH-133 in a rodent model of autoimmune uveoretinitis［J］.J Leukoc Biol，2007，82(3):532-541.

17 Raveney BJ，Copland DA，Nicholson LB，Dick AD.Fingolimod(FTY720)as an acuterescue therapy for intraocular inflammatory disease［J］.Arch Ophthalmol，2008，126(10):1390-1395.

18 Tang J，Zhou R，Luger D，Zhu W，Silver PB，Grajewski RS，et al.Calcitriol suppresses antiretinal autoimmunity through inhibitory effects on the Th17 effector response［J］.J Immunol，2009，182(8):4624-4632.

19 Vollmer T，Key L，Durkalski V，Tyor W，Corboy J，Markovic-Plese S，et al.Oral simvastatin treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis［J］.Lancet，2004，363(9421):1607-1608.

20 Kohno H，Sakai T，Saito S，Okano K，Kitahara K.Treatment of experimental autoimmune uveoretinitis with atorvastatin and lovastatin［J］.Exp Eye Res，2007，84(3):569-576.

21 Miyazaki A，Kitaichi N，Ohgami K，Iwata D，Jin XH，Iwabuchi K，et al.Anti-inflammatory effect of angiotensin type 1 receptor antagonist on endotoxin-induced uveitis in rats［J］.Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol，2008，246(5):747-757.

22 Okunuki Y，Usui Y，Nagai N，Kezuka T，Ishida S，Takeuchi M，et al.Suppression of experimental autoimmune uveitis by angiotensin II type 1 receptor blocker telmisartan［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2009，50(5):2255-2261.

23 Iwata D，Kitamura M，Kitaichi N，Saito Y，Kon S，Namba K，et al.Prevention of experimental autoimmune uveoretinitis by blockade of osteopontin with small interfering RNA［J］.Exp Eye Res，2010，90(1):41-48.

24 Hou Y，Xing L，Fu S，Zhang X，Liu J，Liu H，et al.Down-regulation of inducible co-stimulator(ICOS)by intravitreal injection of small interfering RNA(siRNA)plasmid suppresses ongoing experimental autoimmune uveoretinitis in rats［J］.Graefes ArchClin Exp Ophthalmol，2009，247(6):755-765.

25 Usui Y，Takeuchi M，Hattori T，Okunuki Y，Nagasawa K，Kezuka T，et al.Suppression of experimental autoimmune uveoretinitis by regulatory dendritic cells in mice［J］.Arch Ophthalmol，2009，127(4):514-519.

26 Keino H，Takeuchi M，Usui Y，Hattori T，Yamakawa N，Kezuka T，et al.Supplementation of CD4+CD25+regulatory T cells suppresses experimental autoimmune uveoretinitis［J］.Br J Ophthalmol，2007，91(1):105-110.

27 Kowalczuk L，Touchard E，Camelo S，Naud MC，Castaneda B，Brunel N，et al.Local ocular immunomodulation resulting from electrotransfer of plasmid encoding soluble TNF receptors in the ciliary muscle［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2009，50(4):1761-1768.

28郑曰忠，原莉莉，林锦镛，李会强.经鼻黏膜诱导免疫耐受治疗实验性自身免疫性葡萄膜炎［J］.中华眼科杂志，2006，42(12):1118-1122.

29 Silver PB，Agarwal RK，Su SB，Suffia I，Grajewski RS，Luger D，et al.Hydrodynamic vaccination with DNA encoding an immunologically privileged retinal antigen protects from autoimmunity through induction of regulatory T cells［J］.J Immunol，2007，179(8):5146-5158.