胶束作为药物缓释载体的研究进展

常 靓，李 娟

（中国药科大学，江苏 南京 211198）

聚合物胶束是两亲性的高分子物质在水中自发形成的一种自组装结构。近年来，聚合物胶束作为一种有效的药物载体受到广泛的关注。聚合物胶束的粒径较小（10～100nm），通过EPR效应，可自主到达并在目标部位（如肿瘤细胞，炎症组织）滞留，提高药效。然而，进入体内以后，胶束通常会快速解聚，不能达到很好的缓释作用。本文对胶束作为药物缓释载体的研究进展作简要综述。

1 前体药物胶束

前体药物是指具有活性的药物分子基于某种目的进行化学改造而得到的化合物，进入人体后迅速复原成原型药物分子。该法中药物的释放有两个限速过程：前体药物从胶束中释放和前体药物转化成原型药物。Forrest等［1］合成了紫杉醇棕榈酸盐（PAX7’C6），并制备了PAX7’C6PEG－b－PCL胶束，与PAX7’C6甲醇溶液相比，PAX7’C6胶束具有很好的缓释效果，2周内药物的累积释放量不到50%。

2 药物－聚合物结合物胶束

药物分子与聚合物的疏水链官能团在一定条件下发生化学反应，将药物共价结合在聚合物上，从而有效控制药物释放速度。在该制剂中，药物是通过水解加扩散的形式释药，水解后游离的药物以渗透的形式从胶束内核向胶束外水相扩散。Yoo等［2］将阿霉素（DOX）与PEG－PLGA的疏水段PLGA相连接制备了DOX PEG－b－PLGA胶束，体外释放结果显示，用化学方法制备的胶束16d的累积释药量为60%，而用物理方法制备的胶束4d内即已释药完全。在该载药胶束的释放过程中，先是嵌段共聚物的骨架在释放介质中水解，胶束结构被破坏，形成DOX与PLGA寡聚体的连接体，随后DOX与PLGA寡聚体间的化学键水解释放出游离的DOX。

3 新型聚合物胶束

具有较低临界胶束浓度（CMC）的聚合物，形成的胶束在体内不易分解，稳定性较好，从而延长了药物在血液循环中的滞留时间。胶束的内核是疏水药物的结合部位，疏水段的性质直接影响着胶束的稳定性、载药量及药物释放特性等。当亲水段一定时，增长疏水链的长度，形成胶束的CMC明显降低［3］。

3.1 嵌段聚合物胶束

良好的胶束核与药物相容性以及胶束核与药物之间具有强的氢键作用力均可明显地延缓药物的释放［4－8］。聚合物与药物发生疏水相互作用，胶束的疏水核可阻止药物游离到介质中，从而达到缓释的效果。这意味着释放特性不仅仅与胶束的性质有关，同时还受聚合物和药物性质的影响。Xu等［4］制备了 N－正辛基－N’－琥珀酰基壳聚糖胶束，胶束中药物的释放与疏水基的取代度有关，这说明辛烷基链与药物发生了疏水相互作用。Satoh等［5］制备了聚乙二醇－聚天冬氨酸聚合物胶束，用于包裹Am80和LE540。与Am80相比，LE540具有较强的疏水性，体外释放结果显示，4d内Am80胶束几乎完全释放而LE540胶束仅释放了10%。药物与胶束的疏水核之间形成氢键可延缓药物的释放。Yang等［6］分别合成PEG－b－PLLA和PEG－b－PCL嵌段共聚物，并考察了疏水性药物槲皮素的体外释放情况。释放160h后，PEG－PCL胶束中药物的累积释放量低于PEG－PLLA胶束，这是由于PCL与槲皮素形成氢键的程度高于PLLA。

3.2 接枝聚合物胶束

在胶束材料的研究过程中，接枝聚合物越来越多地受到人们的关注。Duan等［9］合成了壳聚糖接枝聚己内酯共聚物，并采用冻干法将疏水性抗肿瘤药物SN－38载入到CS－g－PCL胶束内部。体外释放结果显示，游离的SN－38在24h后基本释放完全，而CS－g－PCL／SN－38胶束中的SN－38能持续释放1周，这说明CS－g－PCL／SN－38具有持续释放药物行为，并且PCL接枝比例越高，与疏水性药物SN－38之间的作用越强，释放速度越慢。

3.3 氨基酸类聚合物胶束

聚氨基酸均聚物以及双亲性聚氨基酸共聚物在适当的条件下可以发生自组装现象［10－11］。Wiradharma等［10］合成 了一种寡肽来传递DOX，该肽由三部分组成：6个丙氨酸残基，5个组氨酸残基和15个赖氨酸残基。在该胶束体系中，40h内DOX的累积释放量大约为35%。Wei等［12］合成了一种具有pH敏感性的三嵌段聚合物聚谷氨酸－聚环氧丙烷－聚谷氨酸。在高pH环境中，聚谷氨酸链段形成卷曲螺旋构型，而在低pH时则转换成α－螺旋构型。因此在低pH环境中，药物会发生泄露。药物DOX在pH7.4环境中可累积释放至168h，而在pH4.0环境中，72h后累积释放量即达到96%。

4 温度敏感型聚合物胶束

这种聚合物在较高温度（如人体温度）下会形成凝胶状结构，可利用聚合物的这个性质来制备胶束。胶束进入体内以后，即转化成凝胶状结构，使药物贮存在核中，从而达到缓释效果。Yang等［13］通过改变聚乙二醇（PEG）和聚丙二醇（PPG）的比例，合成了一系列不同分子量的PEG－PPG共聚物。这些聚合物在室温下具有较低的粘度，进入人体以后，粘度迅速增大。体外释放结果显示，与普通羟喜树碱溶液相比，该体系可明显延缓药物释放。

5 多层膜系统

与其他方法相比，通过层层自组装技术制备的多层膜系统可更有效地延缓药物释放。向AB聚合物溶液中加入能够与A或B嵌段形成弱键相互作用的C嵌段，通过该弱键相互作用可自组装制备具有潜在药物传导和控制药物释放的多层膜。Kim等［14］利用PEO－PCL胶束与聚丙烯酸（PAA）之间的氢键作用层层自组装形成多层膜，PAA的羧基发生交联延缓药物释放。普通PEG－PCL胶束中的药物120min即已释放完全，而交联后的胶束，药物释放时间可延长至15天。

6 前景与展望

聚合物胶束粒径较小，生物相容性好，载药能力强，具有靶向性。但是胶束结构不稳定，CMC以下时即会发生解聚，如何延长药物的释放时间成为目前的研究热点。现有的方法可使胶束中药物的释放延长至2个月，而对于需要药物释放更久的情况，则只能选用其他给药方式。因此，如何进一步延缓胶束中药物的释放将是今后的研究趋势。

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