抗心律失常药物研究进展

李 丹 冯志强

心律失常是指心律起源部位、心搏频率与节律以及冲动传导等任一项异常，是临床常见的疾病之一。由于心律失常的病因、种类比较复杂，加上近年来抗心律失常药发展迅速，品种繁多，作用机制和不良反应尚不完全清楚，因此进一步深入研究药物的作用机制、观察临床效果、不良反应及预后等是十分必要的。

1.心律失常机制和常用治疗方法

就心律失常发生的机制来说，主要是冲动形成异常(自律性异常和出发活动，都可导致冲动异常发放)和冲动传导异常，某些类型的心律失常可能同时存在两种情况。折返是快速心律失常中最常见的发生机制，可导致传导阻滞，Franze等［1］认为室性心律失常可能与机械-电反馈有关;最近的研究表明［2］钙调蛋白信号转导途径在心肌缺血和心肌梗死相关的心律失常的发生中起重要作用;而冯志强［3］等用自行设计的闭胸同步记录心室内外膜MAP技术，认为心室内、外膜MAP不发生同步变化，心室内外膜电活动分裂是导致室性心律失常的可能机制。另外，基因缺陷与离子靶点假说也引起越来越多的重视，抗心律失常药物也可致心律失常。

心律失常可以发生在健康人群，更常发生在有器质性心脏病和充血性心力衰竭的患者，有的心律失常可以无症状、无害，不需治疗，而另一些尤其持续的室上性和室性快速心律失常则可产生临床症状，严重影响生活质量，甚至引起死亡或猝死，需要积极有效的治疗。近年来心律失常的治疗取得一些进展，包括:①预防性用药，正常饮食，有规律的锻炼，可减少心律失常的发生，但需要长期用药，而且有些心律失常可能是遗传基因突变，预防性用药可能无效。②植入除颤器可终结和防止猝死［4］，作用明显，但由于价格昂贵，无法普遍使用。③基因治疗，是一种很有前景的新的治疗方法。病毒基因转导也被用于转化静止的心肌细胞为起搏细胞，是植入电子装置的潜在替代品［5］。虽然电子装置作用显著，基因治疗很有前景，但是对可以预防和治疗心律失常有效药物的需求仍十分迫切，通过大规模临床研究重新评价原有药物，且有不少新药面世。

2.经典的抗心律失常药物

抗心律失常药物的作用机理主要是通过影响心肌细胞膜的离子通道，改变离子流而改变心肌细胞的电生理特征。Vaughan Williams分类法根据药物的主要作用通道和电生理特点，将众多化学结构不同的药物归纳成四大类。

2.1 Ⅰ类钠通道阻滞药 阻滞钠通道，降低动作电位0相上升速率，不同程度抑制心肌细胞膜K+、Ca2+通透性，延长复极过程，降低自律性，减慢传导性，根据钠通道阻滞药的作用长度，此类药又可分为三个亚类:

Ia类:对0相去极化与复极过程抑制作用均强，如奎尼丁。奎尼丁用于临床实践，以控制心房和心室心律失常，更越来越多地用于治疗QT综合症。但是奎尼丁本身又有致心律失常作用，晚钠离子流是奎尼丁致心律失常作用的调节剂，晚钠离子流致心律失常的作用增强是由低浓度奎尼丁造成的［6］。

Ib类:如美西律，其化学结构及电生理效应均与利多卡因相近似，减低收缩期除极钠离子内流，抑制心肌传导纤维的自律性，缩短动作电位，相对延长有效不应期，降低兴奋，治疗剂量对窦房结、心房及房室结传导影响很小。口服适用于慢性室性心律失常，静脉注射适用于急性室性心律失常。对一般室性心律失常的有效率为60%左右，对恶性室性心律失常的有效率为20% ～30%，且副作用多见，长期服用，可使疗效降低。

Ic类:明显抑制0相去极化，对复极的抑制作用较弱，阻断钠离子电流，使传导减慢，动作电位时程(APD)的离散度增大，如普罗帕同、恩卡尼、氟卡尼等。Pott C等［7］的实验证实氟卡尼能够抑制儿茶酚胺依赖性室性心动过速。I类药物在抗心律失常的同时又有明显的导致心律失常效应，特别是Ic类抗心律失常药，增加心律失常患者的风险，在一项名为CAST的临床试验(Cardiac Arrhythmia Suppression Trial，心律失常抑制试验)中发现:服用这两种药物患者的死亡率远远高于服用安慰剂患者的死亡率。其原因可能为:恩卡尼和氟卡尼阻断了钠离子内流，使心室肌内的冲动传导减慢，复极的离散度增大，造成了快速性心律失常的折返机制。

故而，I类抗心律失常药只在非威胁生命的心律失常且患者的心脏结构功能正常，即无心肌缺血、心肌梗死、瓣膜病变、心肌肥厚或传导系统疾病的病例中使用。现已逐渐被其他抗心律失常药物替代。

2.2 Ⅱ类:β肾上腺素受体拮抗药 抑制多种钾电流，延长APD和ERP，对动作电位幅度和去极化速率影响小，β受体阻断药能减弱或抵消儿茶酚胺对心脏的兴奋作用，使心率减慢，心收缩力减弱，心输出量减少，心肌耗氧量下降，如美托洛尔等。主要用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、治疗慢性充血性心力衰竭等。不少β受体阻滞剂为脂溶性，容易通过血脑屏障进入中枢，与中枢部位的β受体结合后起到中枢性抗心律失常作用。根据药物对β受体的选择性，可分为非选择性、选择性β1受体阻断剂和α、β受体阻断剂。有证据表明β1受体阻断剂比非选择性β受体阻断剂更为有效，其机制为抑制去甲肾上腺素释放，降低心排血量和中枢神经系统作用。有研究表明［8］β受体阻断剂美托洛尔可降低心肌梗死增加上的酪氨酸羟化酶RNA表达水平，影响酪氨酸羟化酶的活性和去甲肾上腺素的合成，改善心脏电生理特性，降低心律失常的发生。

2.3 Ⅲ类钾通道阻滞药 抑制交感神经兴奋所致的起搏电流、钠电流和L型钙电流增加，表现为减慢4相舒张期除极速率而降低自律性，降低动作电位0相上升速率而减慢传导性，延长动作电位时程，可分为两类:

2.3.1 单纯型:特异性Ⅰkr阻滞剂，如多非利特等，主要用于房性心律失常(房颤、房扑)。这类药物仅阻滞Ⅰkr，对APD的调节呈负性频率依赖性特点，即心率愈慢，延长APD的作用愈强，以至过度延长APD而诱发早后电位(EAD)，表现为尖端扭转型室性心动过速(Tdp)，使致死危险性增加。

2.3.2 复合型:兼有阻滞Ⅰk、ⅠNa、ⅠCa(L)，此外还有非竞争性拮抗α、β受体作用，如胺碘酮。胺碘酮由于其具有复杂的电生理效应已成为众多治疗心律失常的最有效药物之一［9］。代谢产物为去乙基胺碘酮(FGA)，亦具抗心律失常活性，但长期应用胺碘酮的不良反应较多，其中以甲状腺、视网膜损害及肺部毒性为主，上述不良反应与其结构中的碘关系密切。鉴于胺碘酮许多不良反应均来自其结构中的碘，近期一系列不含碘的苯并呋喃衍生物被合成出来，而决奈达隆作为其中一种，因其不含碘，所以不会引起与碘相关的不良反应。决奈达隆可以预防心房颤动或恢复窦性心律，而且可以预防室性心律失常，药物作用表现更显著，而比之单纯阻滞Ⅰkr的药物(如多非利特等)发生Tdp者极少。

2.4 Ⅳ类钙通道阻滞药 目前应用于临床的钙通道阻滞药主要是选择性作用于电位依赖性Ca2+通道L亚型的药物，如维拉帕米、哌克昔林及地尔硫卓，作用于T、N、P、R、Q亚型的阻滞药仍在研发中。近来发现钙通道阻滞药与钙通道的结合力和膜去极化呈正比，即通道开放概率越高，钙通道阻滞药与通道结合力越强，心肌细胞中的Ca2+量减少的就越多，继而可在不影响兴奋除极的情况下，明显降低心肌收缩性，降低心肌耗氧量，降低窦房结自律性，减慢房室结传导性，降低窦房结自律性，减慢心率等负性作用［10］。在临床上广泛用于治疗心绞痛、高血压、心律失常等疾病，在再灌注前或再灌注即刻使用钙通道阻滞剂，可减轻损伤时细胞内钙超载和维持细胞的钙稳态，钙通道阻滞药与β受体阻滞剂相比，可使脑卒中的危险性降低14%(有统计学意义)，主要心血管事件、心血管疾病死亡以及总死亡率两者相似，而冠心病与心衰危险性分别增加12%和15%，但无统计学意义。钙通道阻滞药已广泛应用于临床，积极实施个体化给药肯定会获得良好效果。

3.抗心律失常药物的研究进展

3.1 腺苷 腺苷作用于G蛋白耦联的腺苷受体，激活乙酰胆碱敏感钾通道，降低自律性。同时抑制L型钙通道，延长房室结ERP。正常状态下细胞间隙中的腺苷浓度很低，但代谢应激(缺血和缺氧)可刺激腺苷的大量释放，并与心血管细胞膜表达的腺苷受体结合触发细胞内一系列反应，其中腺苷受体的A1亚基的变构可产生抗心律失常的效应［11，12］，兴奋A1受体拮抗儿茶酚胺，并抑制神经末稍释放去甲肾上腺素，降低心肌细胞对氧的需求量，增强心肌细胞对缺血和缺氧的耐受力，发挥限制细胞死亡和失功能的作用，且对正常心肌细胞的Na+-K+泵存在亚基特异性的调节作用，通过A1受体和PKC通路介导可特异性的抑制高亲和力的α2亚基Na+-K+泵电流。胆碱是临床上治疗阵发性室上性心动过速的首选药物，也可迅速终止折返性室上性心动过速，使用时需静脉快速注射给药。

3.2 抗氧化剂 有研究发现在心肌缺血的心内膜上活性氧的量是增加的，受损细胞清除自由基的能力失衡，抗氧化酶减少，及时补充抗氧化剂有利于减轻损伤。四甲基氧代胡椒联苯自由基(TEMPO)是一种活性氧清除剂，能够在活性氧增多的区域阻止心肌缺血时发生局灶性的室性心动过速［13］。除此之外，抗氧化剂还有抗氧化酶类如SOD、维生素类、巯基化台物还原型谷胱甘肽(GSH)、白细胞功能抑制剂前列环素PGI2等都可通过抗氧自由基的作用而减少心肌的损伤。

3.3 HERG1通道激动药 心肌动作电位是不同离子通道共同作用的结果，动作电位的复极化依赖三种钾电流IKr，IKs和IK1的共同作用，IKr通道由4个HERG亚基形成嵌合体组装而成。目前认为，心肌细胞上的IKr/HERG是心肌细胞主要的复极电流，决定复极2期的平台期，构成动作电位时程的主要成分，是影响动作电位时程的重要电流。任何钾离子通道特别是HERG钾离子通道的功能缺失或被药物抑制［14］，可导致获得性 QT延长综合征，室性心律失常，发生猝死［15］，HERG1通道激动药就是通过激动HERG通道来达到抗心律失常的目的，最早的HERG通道激动剂报道于2005年，但现在应用于临床的药物很有限［16］，IKr/HERG作为抗心律失常药物作用的最佳靶点［17］，很有研究价值。

3.4 胆碱 胆碱作为M受体激动剂对心脏具有产生负性肌力和负性频率的作用。近年来研究发现心肌组织存在M1至M5多种M受体亚型，M2受体不再被认为是调节心率和心脏收缩力，控制心肌动作电位的唯一功能性亚型。胆碱通过激动心肌M3受体诱发一外向钾电流(IKM3)，而IKM3能够使心肌细胞自律性降低，也是降低心律失常发生率的主要原因之一，并在维持心脏离子通道平衡中起重要作用，可降低心律失常的发生时间和发生率。有实验证明M3受体激动剂胆碱能够对抗M3受体阻断剂引起的心律失常，M3受体/IKM3可能是抗心律失常的新靶点［18］。

3.5 血管紧张素受体阻滞剂 有研究显示:心律失常发生率与血管紧张素I、血管紧张素Ⅱ水平呈显著的正相关，表明血管紧张素可促发心律失常，尤以血管紧张素Ⅱ更为明显。其促发心律失常的机制可能为:①血管紧张素可使心肌重构;②促发血管平滑肌增生，血管壁增厚、硬化、狭窄，诱发心肌梗死，心肌缺血缺氧，易发生心律失常;③可延长L型钙通道电流的激活和失活时间，激活非常态内向整流性钾通道电流，这些离子通道改变，可导致心肌细胞电不稳定而促发心律失常。

血管紧张素Ⅱ受体在心血管的病理生理学中起重要作用，是许多心血管疾病治疗的主要药理学靶点，其激活与循环系统的突发损伤或者血液动力学的改变有关。因此，血管紧张素受体阻滞剂可与受体作用抑制血管紧张素Ⅱ的作用，对于心血管疾病的好转是很有前途的［19］，如卡托普利等，临床上一般用于心房颤动的预防，也可用于预防室性及房性心律失常的发生。血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂可与血管紧张素转化酶抑制剂合用，通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统而降低血压，促进心律失常患者的电复律［20］，可使神经激素活性的下降、血流动力学的好转、结构重构及电重构发生的逆转从而起到抗心律失常的作用。血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂与血管紧张素转化酶抑制剂对离子通道的影响尚待进一步研究。

3.6 中药制剂 中医认为心律失常的主要病机是心气不能主血脉，血脉运行失畅所致［21］。目前抗心律失常中药研究较多的单方药有苦参、人参、黄连、牡丹皮、甘草、莲子心、冬虫夏草、甘松等，主要作用靶点为心肌细胞膜上的钙通道、钠通道和钾通道。同时能减少自由基的产生，降低脂质过氧化。单味中药虽有抗心律失常的药理学作用，但在中医理论体系指导下，并不将单味中药直接应用于临床治疗，而是结合中医的辨证、配伍等理论，将几味中药组合在一起，应用于心律失常的临床治疗。现代中药学的研究更热衷于从单味中药中提取有抗心律失常作用的有效部位或有效成分做进一步的研究和开发［22］。除此之外还有中成药，在冯志强、肖业伟［23］等的研究中复方丹参注射液用于治疗心肌缺血所致的心律失常，在用药过后的单向动作电位图形上可见心律失常的表现有明显改善，机制可能为丹参能产生类似心肌缺血预适应的病理生理过程，起到了ATP敏感性钾通道开放剂效应。丹参抑制了钙离子内流，复极化加速。中药同西药相比，疗效同样显著，但较少的不良反应必将得到全世界范围的关注和认可，具有广阔的发展前景。

3.7 omega-3-脂肪酸 构成脂肪的脂肪酸通常分为饱和、单不饱和以及多不饱和3种。omega-3-脂肪酸是多不饱和脂肪酸的一种，α-亚麻酸、DHA(二十二碳六烯酸)、EPA(二十碳五烯酸)都属于omega-3-脂肪酸系列，omega-3-脂肪酸不能直接在体内合成，可从海鱼等食物中摄取。脂肪酸抗心律失常的作用机理主要是通过抑制心脏细胞膜的离子通道从而稳定心电兴奋性。

目前的研究结果显示，日常膳食中摄入omega-3-脂肪酸可以抑制血凝块的形成，有效作用于心血管疾病的多个环节，最主要的作用环节是减少缺血引发的心律失常，并减少由此造成死亡的危险。但是美国食品药品管理局(FDA)建议生产商在其产品中将omega-3的每日摄入量限制在1克以内，因为如果每日从食物和添加剂中所获得的总摄入量超过3g，在某些个体中会出现大量出血倾向。

3.8 他汀类 他汀类对室性心律失常和房颤的发生表现出保护效应，他汀类药物不仅作为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂降低血清胆固醇水平，还通过改善血管内皮功能、抑制炎症及氧化反应、抑制心肌重塑及心肌细胞凋亡、抑制心脏电生理重塑、减少心肌梗死面积和无复流，以及改善心率变异性、减少QT间期离散度等其他多效性在心律失常等心血管损伤中发挥其作用。临床上使用的药物有阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他丁等，能够抑制心肌缺血引起的局灶性室性心动过速，达到抗心律失常的作用［24］，防治恶性心律失常，因而减少心脏猝死。有研究表明［25］经常规律性服用他汀类药的冠心病患者，心房颤动的发生率为8%，间断服用他汀类药者心房颤动发生率为10%，不服用他汀类药的冠心病患者心房颤动发生率为15%，且服用他汀类药物越久，剂量越大，发生心房颤动的相对危险就越小，而与血脂基础水平和治疗后水平无关，是独立于降脂疗效之外的效应。但他汀类药物对心肌细胞离子通道是否产生直接作用尚需进一步研究。

4.展望

抗心律失常药物的研发近些年取得了很大的进展，除了传统的抗心律失常药物外，一些非传统的抗心律失常药物也被发现有抗心律失常的一面，虽然有的还没有完全应用于临床。除前文列举的以外，连接蛋白调节剂、Na+-Ca2+交换抑制剂等治疗也很有希望。现在，在基因和细胞水平上可以有选择性的以单一的电流为靶点，对于心律失常来说，可产生理想的治愈性治疗。鉴于现在心律失常的发病率越来越高、越来越年轻化，研发出效果好，副作用小的抗心律失常药物是非常必要的，这还需要广大医务工作者的共同努力。

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