熊去氧胆酸联合还原型谷胱甘肽治疗脂肪性肝病的临床研究Δ

郭莲怡，李 舒（辽宁医学院附属第一医院消化科，锦州市 121001）

脂肪性肝病，俗称脂肪肝，是由多种原因所致肝脏组织脂肪蓄积过多的一种状态，是由多种诱因引起的疾病，也是多种肝脏疾病发展中的一个病理阶段，是最常见的弥散性肝病之一，以肝细胞弥散性脂肪变性为主要病理改变[1]。随着人们生活水平的不断提高，脂肪肝的患病率日益增加，全球流行病学调查表明：脂肪肝的患病率为17%～33%[2]，且已成为大多数隐源性肝硬化的主要病因，但目前尚缺乏对脂肪肝治疗的特效药。熊去氧胆酸对各类慢性肝病都有较好的治疗作用。近年来，我们采用熊去氧胆酸联合还原型谷胱甘肽治疗脂肪肝，取得了较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择本院2008年5月－2010年5月门诊及住院患者，均有不同程度的肝区不适或疼痛、腹部胀满、乏力、食欲减退；总胆红素（TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、甘油三酯（TG）、总胆固醇（CHO）均有不同程度的升高；B超或CT提示脂肪肝。诊断标准参照非酒精性脂肪性肝病诊疗指南[3]及酒精性肝病诊疗指南[4]，排除病毒性、药物性、寄生虫性、自身免疫性及代谢异常等引起的肝损伤，排除肝硬化失代偿或合并有肝癌者。入选的79例患者中，男性57例，女性22例；年龄19～62岁，平均年龄49岁；非酒精性脂肪肝45例，酒精性脂肪肝34例。通过查随机表将患者随机分为2组。治疗组40例中，男性28例，女性12例；年龄19～60岁，平均年龄48岁；非酒精性脂肪肝21例，酒精性脂肪肝19例。对照组39例中，男性29例，女性10例；年龄20～62岁，平均年龄50岁；非酒精性脂肪肝24例，酒精性脂肪肝15例。2组患者在年龄、性别、病情及肝功能等生化指标之间的差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 治疗方法

在积极治疗原发病的基础上（包括控制饮食、低脂、低糖饮食、降低体重、控制血糖、体育运动、禁烟酒等），治疗组口服熊去氧胆酸胶囊（深圳市康哲药业有限公司）0.25 g/次，tid和还原型谷胱甘肽片（重庆药友制药有限责任公司）0.2 g/次，tid；对照组单用熊去氧胆酸胶囊0.25 g/次，tid。2组疗程均为3个月。

1.3 观察指标

患者的临床症状；肝功能，包括ALT、AST、GGT、ALP、TBIL；血脂，包括TG、CHO；药品不良反应。

1.4 临床疗效综合判断标准[5]

显效：观察1个疗程后，主要症状明显改善；B超提示脂肪肝表现消失或下降2个级别（如重度转为轻度）；血脂恢复正常或达到以下任一项者：CHO下降≥20%或TG下降≥30%，肝功能血清酶恢复正常或下降≥50%。有效：观察1个疗程后，1/2以上症状改善；B超提示脂肪肝表现下降1个级别（如重度转为中度，中度转为轻度）；血脂恢复正常或达到以下任一项者：CHO下降≥10%或TG下降≥30%，肝功能血清酶恢复正常或下降≥50%。无效：治疗结束后症状改善不明显；B超表现无好转；血脂及肝功能血清酶达不到有效标准者。总有效率＝（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 14.0统计软件进行统计处理。计数资料比较用χ2检验；计量资料用±s表示，治疗前、后比较采用t检验，组间比较采用方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

2组总有效率比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 2组临床疗效比较（n，%）Tab 1 Comparison of clinical efficacy between 2 groups（n，%）

2.2 肝功能及血脂变化

2组治疗前、后肝功能及血脂各指标比较见表2。

表2 2组治疗前、后肝功能及血脂各指标比较（±s ）Tab 2 Comparison of hepatic function and blood lipids between 2 groups before and after treatment（±s ）

表2 2组治疗前、后肝功能及血脂各指标比较（±s ）Tab 2 Comparison of hepatic function and blood lipids between 2 groups before and after treatment（±s ）

与本组治疗前比较：ΔP＜0.05，▲P＜0.01；与对照组治疗后比较：＊P＜0.05vs.before treatment：ΔP＜0.05，▲P＜0.01；vs.control group after treatment：＊P＜0.05

组别治疗组（n＝40）对照组（n＝39）治疗前治疗后治疗前治疗后ALT/IU·L-1 142.36±32.6237.84±11.68▲＊136.76±30.5265.07±26.52Δ AST/IU·L-1 157.47±57.2338.61±11.66▲＊164.86±54.5964.62±22.40Δ GGT/IU·L-1 190.36±51.5348.68±8.83▲＊178.67±58.8488.99±36.13Δ ALP/IU·L-1 220.83±43.6270.50±26.45▲＊206.73±40.2198.74±36.95Δ TBIL/μmol·L-1 79.98±21.8417.35±7.32▲＊82.47±23.1629.54±10.73Δ TG/mmol·L-1 2.91±0.711.39±0.66▲＊2.87±0.781.81±0.57▲CHO/mmol·L-1 6.39±0.794.49±0.65▲＊6.46±0.485.25±0.51▲

2.3 不良反应

在观察过程中未发现明显的药品不良反应。

3 讨论

由于各种原因使肝脏脂肪代谢功能发生障碍，致脂类物质的动态平衡失调，脂肪在组织细胞内贮积，若其贮积量超过肝重量的5%以上，或组织学上每单位面积1/3以上肝细胞脂变时，称为脂肪肝[6]。近年来，由于人们饮食结构和生活方式改变以及乙醇消耗量的增加，脂肪肝已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病。虽然脂肪肝被认为是良性病变，但大量资料表明，无论成因如何，约有25%脂肪肝患者可发展为肝纤维化，甚至约有1.5%～8.0%的患者可进展为肝硬化，可以认为脂肪肝是肝纤维化及肝硬化的前期病变。脂肪肝的早期诊治可望阻止慢性肝病的进展，减少肝病相关残疾和死亡的发生。目前对脂肪肝的发病机制认识仍不足，国内、外研究认为脂肪肝可能与脂肪代谢异常、细胞色素P4502E1（CYP2E1）表达异常、氧化应激及脂质过氧化损伤、游离脂肪酸、胰岛素抵抗、免疫反应等有关[7]。

熊去氧胆酸是鹅去氧胆酸的7-C位羟基反向异构体，属二羟胆酸类，有较强的亲水性，能阻止膜通透性的增加和膜类脂微粒的溶解，从而保护富含胆固醇的肝细胞免受细胞毒性疏水性胆盐的破坏，发挥稳定生物细胞膜的作用[8]；还能抑制氧自由基的释放，增加肝细胞谷胱甘肽和含巯基蛋白的水平，保护肝细胞不受氧化损伤；具有促进胆汁分泌并改变人类胆酸池的组成、利胆、直接保护细胞、保护线粒体、抑制细胞凋亡、调节免疫等广泛的生物学效应[9]。通过上述作用从而达到改善脂质代谢、保护肝细胞、促进胆固醇转化和排泄的目的。

本研究表明，熊去氧胆酸兼有降脂护肝作用，可明显缓解症状，改善脂肪肝影像学表现，对脂肪肝具有较好疗效。

还原型谷胱甘肽含有巯基，广泛分布于机体各器官内，在维持细胞生物功能中具有重要作用。它可通过巯基与体内的自由基结合，转化为容易代谢的酸类物质，从而加速自由基的排泄[10]。肝脏是体内谷胱甘肽主要的合成和消耗场所。当肝脏受到有害物质的损害时，可诱导产生大量超氧离子和过氧化物等氧自由基，谷胱甘肽提供巯基或在酶的催化下直接与自由基结合，从而减轻对肝脏的损害。外源性谷胱甘肽可直接补充肝脏耗损的谷胱甘肽，保护肝细胞膜、线粒体膜、溶酶体膜等。在肝脏中，谷胱甘肽还能保护糖、脂肪、蛋白质代谢的关键酶免受氧化损害，从而维护肝脏的正常代谢功能[11，12]。

本研究显示，熊去氧胆酸与还原型谷胱甘肽联用可以明显地提高对脂肪肝的疗效，在调节血脂、改善肝功能及肝脏影像学方面的疗效明显优于对照组，且无明显不良反应，安全性高。

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[4]中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.酒精性肝病诊疗指南（2010年1月修订）[J].中华内科杂志，2010，49（4）：357.

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