创伤后应激障碍患者杏仁核为主的边缘系统静息态脑功能磁共振研究☆

黄清玲唐勇王沛弟闫伟钟元刘文张宁

·论 著·

创伤后应激障碍患者杏仁核为主的边缘系统静息态脑功能磁共振研究☆

黄清玲*唐勇**王沛弟**闫伟**钟元△刘文*张宁**

目的 观察静息状态下创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder，PTSD）患者以杏仁核为主的脑区的脑功能改变。方法 采用基于低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）算法的静息功能磁共振成像技术（fMRI）对10例临床确诊的PTSD患者和10例性别、年龄及受教育年限匹配的正常对照进行静息fMRI检查，采用t检验比较两组的杏仁核等脑区基于血氧水平依赖活动的差异。结果 与正常对照组相比，PTSD患者组右侧杏仁核ALFF活性明显增加（P＜0.01），海马旁回、钩回等边缘系统其他脑区亦见ALFF活性增加（P＜0.01），而前额叶、岛叶及楔前叶ALFF活性减低（P＜0.01）。结论 PTSD患者静息态下包括杏仁核在内的边缘系统多个脑区活动增强，前额叶、岛叶、楔前叶等脑区功能抑制。

创伤后应激障碍 杏仁核 脑功能磁共振 静息态

创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder，PTSD）的核心症状为警觉性增高、闯入性再体验及反应麻木，这些主要与大脑对创伤性的记忆过程出现障碍有关。目前研究表明，PTSD的脑结构损害主要在海马、杏仁核和前额叶内侧皮层（mPFC）［1－2］。前额叶是指导工作记忆的行为区域，可以抑制不恰当的认知和情绪反应；海马可能与创伤性记忆的遗忘、普遍的记忆功能损害有关，而杏仁核损害更多地可能与PTSD创伤性记忆的不易清除有关［3］。基于任务相关刺激的脑功能磁共振成像 （functional magnetic resonance image，fMRI）研究也显示PTSD患者杏仁核存在异常激活［1］。既往PTSD的fMRI研究集中在特定的任务刺激条件下大脑的活动分析，但静息状态下的研究尚不多。而静息态时脑区血氧水平依赖（based-blood-oxygenlevel-dependent，BOLD）信号存在低频振荡，其可更好反映脑区网络之间的关联性［4］，即更真正反映人脑复杂的脑活动状态。故本研究运用低频振荡幅度 （amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）计算方法，着重探讨静息状态下PTSD患者以杏仁核为主的边缘系统的脑活动机制。

1 对象和方法

1.1 研究对象 来自南京脑科医院2007年6月至2008年5月的PTSD住院患者。入组标准：符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版（DSM-IV）的PTSD诊断标准，诊断由南京脑科医院精神科两名高年资的医生确诊。未服用任何精神类药物。共10例PTSD患者，女7例，男3例，年龄15～46岁，平均（32.6±2.1）岁；受教育年限8～12年，平均（9.0 ±1.6）年；病程1年～3年，平均（1.3±0.3）年。排除标准：抑郁症及焦虑症；酒精和药物滥用；脑器质性疾病；头部外伤史；明显躯体疾病。

对照组为正常志愿者，无精神疾病，无酒精和药物滥用，无头部外伤史，无明显的躯体疾病。共10名，女7名，男3名，年龄16～48岁，平均（31.9 ±2.4）岁；受教育年限7.5～12年，平均（9.0±1.5）年。两组年龄、性别和受教育年限差异无统计学意义（P＞0.05）。所有被试者均被告知实验内容并有口头知情同意，研究经过了南京脑科医院伦理委员会的批准。

1.2 方法

1.2.1 临床评估 由2位精神科主治以上职称医师采用DSM-IV结构性诊断访谈工具 （structured clinical interview for DSM-IV，SCID）对被试者的精神疾病状况进行评估。正常对照组还采用焦虑自评量表（self-rating anxiety scale，SAS）和 Zung抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）筛查排除焦虑症及抑郁症。

1.2.2 功能磁共振成像数据的采集 fMRI数据在GE-Signa 1.5 T磁共振成像仪下采集。被试者闭目平躺于扫描仪内，嘱其保持安静，尽可能不作任何动作和意向性思维。结构像：采用T1Flair序列，扫描参数TR／TE：2000／40 ms，层厚／间距：2～5 mm／0 mm，选择与脑干长轴平行且通过胼胝体嘴和前联合的冠状切面杏仁核的局部扫描及平行于前后联合轴位的全脑扫描。功能采用平面梯度回波（EPI）序列，2000／40 ms，FA＝80°，定位同结构像。

1.2.3 影像数据处理 处理软件为基于MATLAB 7.0平台下的统计参数图（SPM2）软件。包括：功能图像的预处理；REST软件滤波及去低频漂移。主要过程包括：逐体素对全脑信号强度的时间序列行傅立叶变换，转为频域功率谱，功率谱的峰下面积可视为信号的能量；然后对其再进行开放，即可代表该信号振荡的幅度，亦即基于血氧水平依赖（based-blood-oxygen-level-dependent，BOLD）信号变化的强度。ALFF振幅增加表示正激活，降低表示负激活。

1.2.4 ALFF计算 采用REST软件对两组经过空间预处理的数据进行单样本组分析，生成单样本的ALFF统计脑图。再采用SPM2软件，分别对两组单个ALFF统计脑图进行单样本t检验分析及二者对比的两样本t检验。以P＜0.01为有统计学意义的阈值水平 （此时可清晰观察杏仁核激活情况）观察全脑ALFF振幅的强弱，最后结果叠加在标准MNI305 T1平均像上进行显示。

2 结果

两样本t检验组分析结果显示PTSD患者组ALFF增强及减弱的区域分布于两侧脑结构，涉及多个脑区。与正常对照组比较，PTSD组ALFF活性增强区域包括：边缘系统的右侧杏仁核、海马旁回、左侧钩回 （P＜0.01），同时贯穿中脑 （P＜0.01），右舌回及小脑顶部亦见 ALFF活性增强（P＜0.01）；而PTSD患者组ALFF活性减低脑区包括前扣带回、额下回、额中回、下丘脑、右侧岛叶及楔前叶（P＜0.01）。见表1～2及图1。

3 讨论

静息态fMRI研究发现大脑在静息状态下存在较强的低频振荡同步性。且发生低频振荡的脑区网络之间有明显的关联性［4］。这与既往PTSD患者基于任务相关的组块设计的刺激模式BOLD-fMRI的研究相比，能真正反映人脑复杂的脑活动状态。对于PTSD的静息态脑功能磁共振的研究目前并不多见。其中包括早年受过创伤的PTSD患者与健康的对照组比较，或将静息状态脑的协调活动与PTSD的症状相关性进行研究［5－6］，以及通过设定感兴趣区（ROI）的方法对PTSD静息态默认网络连（default mode network，DMN）的研究［7］。而基于低频振荡（ALFF）的静息态fMRI研究通过不预先设ROI对PTSD患者进行静息态全脑fMRI研究仅见于Yan等［8］的报道，本研究采用ALFF的算法对PTSD患者的脑功能成像结果显示双侧半球正、负激活呈不对称性。即右侧边缘系统中的杏仁核、右侧海马旁回及左侧钩回呈正激活，中脑、右舌回及小脑顶部也表现出正激活；而双侧前扣带回、额下回、额中回、下丘脑、右侧岛叶及楔前叶则表现出明显的负激活。提示这些脑区可能参与了PTSD患者静息态默认网络的构成。这与既往基于功能连接的研究结果较为相符［5－7］。

表1 患者组较正常对照组ALFF增强的脑区的最大激活位置

表2 患者相比对照组ALFF减弱的脑区最大激活位置

图1 PTSD患者组和对照组静息态下激活有差异的区域

本研究中PTSD组右侧边缘系统中的杏仁核、右侧海马旁回的静息态ALFF增强。杏仁核主司对恐怖刺激的定向关注，在创伤事件刺激下，PTSD患者可出现右侧杏仁核或左侧杏仁核过度反应［9］。本组静息态杏仁核的异常激活提示创伤性刺激可能增加了杏仁核的活性，导致了患者静息态DMN连接功能异常。海马在稳定的陈述性记忆和空间记忆的形成过程中起重要的作用［3］，故本组海马的ALFF异常可能与PTSD创伤性记忆的障碍有关。Bluhm等［5］通过以PCC／楔前叶为ROI，发现PTSD组右侧杏仁核、海马／海马旁回与后扣带回／楔前叶的DMN连接较后扣带回／楔前叶与其他脑区减低，研究者认为这些右侧半球的异常提示PTSD患者早期的生活创伤事件影响了半球早期的发育，同时提示PTSD患者对周围环境中与创伤相关的提示物的高度觉醒及敏感性的特征是由于DNM与杏仁核、海马的功能连接的改变有关［10］。本组病例以右侧边缘系统功能改变明显。Yan等［8］发现的汶川特大地震所致的PTSD患者（72例）静息态的ALFF异常也以右侧半球显著，却未发现杏仁核及海马的活性减低，同样基于左扣带回为ROI的静息态ALFF研究亦未见杏仁核及海马的异常改变的报道［7］。这些研究结果的差异可能与研究对象、影像研究方法不同有关，PTSD杏仁核是否异常仍须证实。

本研究还显示同属于边缘系统的PTSD患者前扣带回（anterior cingulate cortex，ACC）、额中、下回ALFF活性降低，这与基于任务相关的fMRI研究报道相一致［11］。边缘系统中的ACC具有认知和情绪功能，PTSD的ACC功能异常可能与患者所表现的情绪记忆的唤起、痛苦经历的闪回、敏感脆弱、学习记忆能力下降等临床表现有关。fMRI研究显示， PTSD患者的前扣带回脑血流严重减低，ACC激活的 BOLD信号明显较对照组减弱［1，12］。PTSD的神经生物学模型提示额叶皮层活性的改变是由于创伤性记忆的编码进而导致这种改变的发展和持续。PTSD的前额叶中回功能损害导致其对杏仁核的抑制作用减弱，进而产生恐惧性症状［12］。该区域局部脑血流量增加，参与内在情绪性物质产生过程、焦虑及唤醒状态的调节，同时与无意识的心理创伤的再体验有关。同时该区域的静息态的高度激活是该区域对创伤的过度反应的一个前置性的因素。

本组PTSD患者中脑、右侧舌回及小脑ALFF增强，这与文献报道的新近发生的PTSD患者小脑高灌注的结果一致［13］，即PTSD患者静息状态下小脑半球呈高激活状态。但Yan等［8］的静息态的ALFF在后部小脑明显降低。小脑半球通常被认为与PTSD的病理生理学及临床症状的改变有潜在的关联，本研究小脑在静息状态下明显激活支持小脑与PTSD患者认知及情感功能的改变有关的理论［14］。舌回与视觉记忆及表情记忆相关。对暴露于战争相关的片段及声音的刺激的PTSD患者的PET研究显示［15］，舌回CBF降低，而舌回与记忆及视觉空间处理过程相关，小脑半球边缘部分及背侧桥脑连接于舌回及海马旁回、后扣带回顶下小叶。海马旁回紧邻舌回，同时舌回与丘脑还参与发出投射纤维至双侧额叶及顶叶皮层，参与功能网络的构成。本组病例海马旁回、小脑半球、中脑及舌回等区域的异常可能组成了参与PTSD情绪、记忆等症状表现的神经网络。

本组病例楔前叶、岛叶及下丘脑的ALFF活性呈降低改变，这与Bluhm等［5］对PTSD静息态的fMRI研究一致，他们的研究显示右侧岛叶与后扣带／楔前叶的连接下降。楔前叶的活动与表象的回忆有关，而且能回忆情绪的强烈主观体验。且楔前叶功能改变可能与PTSD的闪回症状有关。楔前叶可能是PTSD患者要点记忆的一个区域，PTSD患者楔前叶活动增强导致创伤后应激障碍迁延。岛叶被认为是在认知中起重要作用，特别是记忆功能。岛叶皮层的激活与复杂的语言工作记忆和记忆片段的编码回放相关。本组病例岛叶ALFF激活降低，可能与PTSD患者记忆功能异常有一定的联系。丘脑作为传递中枢与周边的邻近皮层交互作用。以双侧丘脑为ROI的脑功能连接显示静息态丘脑与双侧额下回、左额中回、左顶下小叶及右侧楔前叶的正性功能连接增强，而与右侧MPFC及左扣带喙侧的正性连接减低［11］。丘脑－皮层的功能连接提示过分恐惧的回忆失败的经历及消失记忆的维持。本组病例下丘脑的ALFF减低，丘脑其他区域未见明显异常，目前未见有PTSD患者下丘脑的功能异常得到报道，其与PTSD的可能的相关性将有待进一步研究。

本研究采用静息态fMRI成像方法及ALFF算法直接观察边缘系统等脑区的BOLD信号相对基线变化的幅度，以杏仁核为主等脑区的活性增高、ACC及前额叶等脑区的活性减低，说明PTSD患者存在杏仁核、海马、ACC、楔前叶的脑区的脑默认网络功能连接性的异常。由于本组样本量较小，未来将进一步扩大样本量，对杏仁核的脑功能与临床症状的相关性进行进一步研究。

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A fMRI study of the amygdala with posttraumatic stress disorder under the resting-state.

HUANG Qin-gling，TANG Yong，WANG Peidi，YAN Wei，ZHONG Yoan，LIU Wen，ZHANG Ning.Department of Radiology，Brain Hospital Affiliated to Nanjing Medical University，264 Guangzhou Road，Nanjing 210029，China.Tel：025－82296213.

Objective To explore the fMRI change of the amygdala in posttraumatic stress disorder under the resting-state and the potential mechanisms of the traumatic impact on the amygdala. Methods Ten cases of clinically diagnosed PTSD patients and 10 normal subjects underwent the resting functional magnetic resonance imaging examination.The data were analyzed based on low-frequency amplitude method to detect the amplitude change of the amygdala and other brain change.Results PTSD Patients exhibited obviously increased activity in the right amygdala， and parahippocampal gyrus，uncus and，to a certain degree，other structures，while reduced activity in the prefrontal cortex，hypothalamus，insula，and precuneus.Conclusion The resting activated brain regions in the amygdala and other brain areas in patients with PTSD reflect the enhanced functional activity in the specific brain areas while the decreased amplitude in the prefrontal and precuneus brain regions reflect the inhibition of brain function.

Amygdala Functional magnetic resonance image Resting-state

R749.5

A

2011－06－04）

（责任编辑：曹莉萍）

☆ 南京市卫生局课题（编号：YKK09126）

* 南京医科大学附属脑科医院放射科（南京 210029）

（Email：hql＿nju＠163.com）

** 南京医科大学附属脑科医院精神科

△ 南京师范大学心理学系