门静脉血栓形成的机制及诊治研究进展

王东琳，王全楚，许丽芝

门静脉血栓形成（portal vein thrombosis，PVT）是发生在门静脉系统,包括门静脉主干及分支、肠系膜上下静脉和脾静脉的深部血管阻塞性疾病。近年来随临床诊断技术的发展以及认识的深入，PVT检出率明显提高，同时在其机制研究和诊疗方面取得了一定的进展。现综述如下。

1 PVT发病情况

门静脉提供肝脏75%的血供，故肝病患者较易发生PVT，慢性终末期肝病患者合并PVT的发生率为2%～39%[1]。而肝硬化代偿期患者血栓形成的发生率在0.6%～16%[2]，门静脉高压或肝细胞癌患者其PVT发病率则升高至1/3左右[3]。门脉高压外科手术后PVT发生率为0.5%～22%[4]，与分流或断流手术方案无关，也有报道断流手术后PVT形成率较高，而联合手术后可降低PVT发生率[5-7]。肝移植术后PVT的发生率为1%～3%[8]。除慢性肝病外，大约5%～10%的PVT患者并无肝硬化病史[9]，多考虑为原发性或全身性因素。局部因素中发现有22%慢性胰腺炎患者发生脾静脉血栓形成，脾静脉和胰腺特殊的解剖位置是其主要原因之一[10]。其他研究表明，在患脐带败血症的新生儿以及在成人中急性阑尾炎、胆囊炎、急性坏死性胰腺炎、胆管炎、憩室炎、消化道溃疡穿孔等均有PVT的发生[11,12]；腹部钝伤和其它外科手术，包括腹腔镜胆囊切除术、胃旁路手术、结肠切除术亦可导致急剧的PVT[13,14]。

2 PVT的机制

PVT可分原发性和继发性两种，继发性往往病因明确,而病因不明者称为原发性或特发性，但多数仍与血液高凝状态有关。小儿发生的PVT多为原发性，成人则多为继发性。

2.1 原发性PVT 全身特发性PVT的病因包括遗传性和获得性的高凝状态，遗传性血栓形成倾向有很多，其中国外报道较多的是第V因子Leiden突变，导致活性蛋白C抵抗而造成血栓，国外约1/2患者系此原因所致。国外另有凝血酶原20210A基因突变后凝血酶活性增高，此两类病因国内均无[2,15]。约70%的PVT和肝硬化患者的高凝状态与遗传因素有关，但也有文献不支持[16]。国内静脉血栓形成的遗传性危险因素最多见的有3个：抗凝血酶Ⅲ缺乏、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏，约占50%。

获得性的高凝状态主要为骨髓及外骨髓增殖紊乱（血小板增多症，红细胞增多症，各种血红蛋白病及骨髓纤维化化生）所致的高凝状态[17]。有学者认为可能与骨髓多能造血干细胞异常导致血小板功能异常有关[18]。

2.2 继发性PVT 继发性PVT的病因主要与门静脉血流缓慢和遗传性疾病或继发性疾病所导致的高凝状态有关。如门静脉高压症患者因门静脉血液淤滞，门静脉系统处于高阻、低流速的状态。而肝硬化患者肝脏合成蛋白质的功能降低，各种凝血因子和抗凝血酶（包括C蛋白和S蛋白、抗凝血酶Ⅲ）低下，以及清除组织纤溶酶原激活物能力下降[19]，血液处于高凝状态易形成血栓，也与门静脉血流减慢、肝脏结构的改变、门静脉周围淋巴管炎和纤维化有关。

脾切后血栓形成因素包括：①红细胞凝集增加，全血粘滞度、血浆粘滞度增加，血小板升高及其凝聚性增加，手术创伤应激、失血、补液不足及术后止血药物的不当应用等因素所致血液呈高凝状态；②血管内膜损伤胶原纤维暴露，激活凝血系统,也是促进血栓形成的因素；③脾静脉残端盲袋形成，导致血流动力学改变易在脾静脉首先形成血栓；④脾切后虽然门静脉系统血流量可减少20%～40%，门静脉压力下降，但在断流术后门静脉系统血流更为缓慢，易于形成门静脉血栓[20]，也有研究报道血小板功能异常似远比血小板数量增多重要。

腹部感染、炎症、恶性肿瘤因素也是导致PVT的局部危险因素。消化道大部分血液经门静脉流经肝脏，所以胃肠道和胆、胰腺等的炎症容易累及门静脉，导致门静脉炎，从而继发血栓形成。腹部恶性肿瘤对门静脉及其属支的压迫导致门静脉血流缓慢、肿瘤栓子的直接蔓延和其固有的高凝状态亦会导致PVT。

先天性门静脉畸形致门静脉管壁损伤及门静脉内血流瘀滞、妊娠、口服避孕药所致的高凝状态亦可导致PVT的形成。

3 临床表现

门静脉血栓形成的临床表现与其形成的急缓、阻塞部位和程度等因素有关。少数患者血栓形成后可无明显症状，此类患者多系血栓形成于门静脉主干，且对门静脉的阻塞呈不完全性，将来可发展为门静脉高压症。当发生难治性腹水与其原发病及肝功能状况不符或不能用自发性腹膜炎解释、原因不明的血性腹水、原因不明的麻痹性肠梗阻、严重感染后原因不明的外周血血小板计数明显下降、术中出血较多曾大量应用止血药物或高血小板者即应警惕该病发生。

3.1 急性期 发病突然，肝硬化者在原有肝内阻塞的门静脉高压基础上，增加了肝前阻塞性因素，向肝门静脉血流量更少而加重肝功能损害和门静脉高压，导致难以控制的复发性上消化道出血和腹水，如不能及时得到正确的诊断和治疗，病情继续进展少数患者可出现肠坏死，继而发生腹膜炎、腹膜刺激征和肠鸣音消失等，腹腔穿刺可见血性腹水，此时病情较为凶险，病死率高达50%[21]。如急性血栓形成仅累及肠系膜上静脉，可有腹痛、腹胀、呕吐、血便等，腹痛常较剧烈，但腹部体征并不明显，出现腹痛症状与体征不符的情况。

3.2 亚急性期 当内脏静脉侧支循环逐渐形成或血栓未完全阻塞静脉管腔时，可因胃肠道瘀血和肝脏门静脉血流灌注不足，出现不易缓解的腹胀、腹泻、恶心、呕吐、上腹部隐痛、顽固性腹水等，不规则性或持续性原因不明的发热症状可持续数天或数周、而不发生肠坏死，进展为亚急性期。

3.3 慢性期 当大量内脏静脉侧支循环建立，一部分患者形成门静脉海绵样改变，即进入慢性期。此过程一般需要1～2年时间，此期的症状多与门静脉高压症有关，食管胃底静脉曲张破裂出血、脾肿大、肝功能衰竭、腹水增加且消退较慢等成为主要的临床表现。

基于工作过程的项目化课程教学遵循以工作过程为导向的原则，以实际工作为基础，以项目为载体，以技能训练为主线，整理融合教学内容，学生通过完成项目任务实现学习目标。

无论亚急性期还是慢性期，都可以在某一诱发因素的作用下再次进入门静脉血栓形成的急性期而危及生命。

4 辅助检查

4.1 实验室检查 PVT患者特发性病因可通过检测蛋白C、蛋白S、抗凝血酶，活性蛋白C阻抗试验来判断V因子与Ⅷ因子有无异常。PVT形成后可有非特异性的白细胞增多，而脾切除术后24 h大多有血小板回升，一般术后1～3周达到最高值，1个月后开始下降,特别是一些血液病切脾后上升明显，当血小板上升到500×109/L以上时，血栓形成的可能性明显增加，但并无特异性，故应严密动态监测患者凝血状态和血小板总数。笔者认为，血清D-二聚体的升高对于判断血栓形成的过程有其重要的意义。

4.2 影像学检查 彩色多普勒超声被认为是有效、最经济、无创性的PVT首选检查方式，彩色血流探头可实时显示长段静脉内的情况，还可根据Yerdel的分级方法判定血管腔狭窄的程度及血栓分布情况，检查的敏感性和特异性达90%以上。但彩色多普勒对于附壁的一些小血栓诊断困难，也很难区分管腔重度狭窄与完全闭塞。

CT可以同时观察门静脉和肝脏的病变，小的血栓在CT上表现为充盈缺损，当门静脉完全阻塞时在增强CT上表现为“双轨征”。CT的缺陷在于不能显示门静脉血栓的纵轴，也不能很好地显示肝内门静脉。经颈静脉门静脉造影为有创检查，但可以精确地显示门静脉血栓的延伸、具体部位和门静脉的狭窄程度。

实时灰阶超声造影是近年来发展起来的一项新技术，可显著提高微小血管内血流信号的检出率。通过管腔内是否出现造影剂灌注，动态显示微气泡的流动，清晰勾勒出血栓的边界，明确残存管腔的内径，直观地显示门脉系统管腔的狭窄程度，并可有效的区别瘤栓与血栓。

多排螺旋CT(MDCT)三期动态增强扫描的直接征象是门静脉内充盈缺损，这是诊断的必要条件。但需与造影剂不均质混和的血流形成的假象及层流现象相鉴别。继发的间接征象主要见于慢性的门静脉血栓形成者，包括门静脉海绵样变，其本质是代偿性向肝性的门静脉侧支循环，由于这些广泛的纤细侧支循环致血管曲张，形成海绵样外观，该征象是肝外型门静脉阻塞的特征表现，是诊断门静脉慢性闭塞的强有力佐证。相关的间接征象包括脾脏术后缺如、胆囊壁增厚、胆石症、胆管扩张和肠梗阻等表现。

有条件者还可行门静脉造影磁共振成像（MRAP）则漏诊率可减少到最低。总之，两种及两种以上影像学检查方法联合使用可以减少误诊的概率[22]。

5 治疗策略

5.1 药物治疗 抗凝、祛聚、溶栓治疗目前已经被认为是治疗门静脉血栓的基本方法[23,24]。一旦诊断确立,早期抗凝、溶栓治疗会对患者的预后有着积极的意义，可以使部分患者免于手术。

适合抗凝治疗的患者包括：急性门静脉血栓、近期曾行门体分流术的患者、高凝状态的患者，对于急性门静脉血栓，抗凝可以使80%以上的阻塞门静脉完全或大部分再通，亦有人建议抗凝时间至少应持续6个月[22]。大剂量的复方丹参可改善微循环[25]，而低分子肝素具有抗凝功效，并可降低引起肝素诱导的血小板减少症，低分子右旋糖酐有祛聚功效，静脉治疗20 d后，可改为继续口服潘生丁、阿司匹林和或华法令抗凝、祛聚药物，坚持至疗程后3～6个月,治疗期间可给予足够量的抗生素预防继发感染。2009年的《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》，提出Rivaroxaban可预防静脉血栓栓塞症，亦有借鉴意义。

溶栓是急性门静脉血栓治疗的另一选择，同时还可避免经外周静脉使用抗凝剂的一些不良反应[26]。对于无溶栓禁忌证患者，可外周静脉或DSA门静脉滴注尿激酶，血栓形成3 d之内（特别是24 h之内）的新鲜血栓是最好的适应证。如合并颅内出血、后腹膜血肿、合并出血倾向的内科疾病等患者需综合考虑后再行处理。目前介入置管灌注溶栓药物溶栓的经验已应用于脾切除术后及肝硬化合并PVT的患者[27]。经皮途径的介入治疗，操作相对简单、费用低，但大量腹水及凝血功能障碍者禁忌[28,29]。经颈静脉途径介入治疗,通过经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）局部碎栓加溶栓球囊扩张，操作相对复杂，费用高，但成功率较高[30]。

迄今为止，还没有形成一个广泛接受的指南来指导门静脉血栓的抗凝及溶栓治疗。中华医学会外科学分会血管外科学组制定的DVT诊断和治疗指南对PVT的诊疗可能有借鉴意义[31]。

5.2 手术治疗 当无创治疗无效的时候可以考虑有创治疗[32]。对于机化的、难治性的、引起门静脉狭窄的血栓，可以选择球囊成形术或支架置入。其他门静脉再通的机械方法包括：血栓清除术、抽吸式血栓清除术、蓝式血栓清除术等。这些方法的优点是能迅速解除阻塞,减少致命并发症；缺点是造成门静脉局部损伤，血栓可复发。国内有根据栓子累及范围及程度不同，选择行取栓、架桥术，并报道利用Fogarthy气囊取出肠系膜上静脉主干血栓的成功例子[33,34]。

剖腹探查并非是治疗的首选，但非手术治疗期间若出现腹膜炎体征，应立即剖腹探查并行抢救性治疗，以防肠坏死等情况发生。肠系膜静脉血栓形成所致的肠缺血不同于肠系膜动脉栓塞，缺血肠管与正常肠管之间的分界在疾病初期是不能确定的，而且随着病情进展和临床药物治疗会有改变。手术的原则是将坏死肠管及其系膜一并切除，肠切除时肠系膜的处理应在含血栓血管的近端切断结扎，避免血栓残留，手术后采用抗凝治疗预防血栓再次形成十分必要。有文献报道，在某些情况下，手术中仍不能完全正确的判断肠管坏死的分界部位时，可以在第1次手术后的24 h内行二次剖腹探查[35]。针对手术中血栓的处理，如果血栓形成时间较短（一般<3 d）且范围局限,可以进行肠系膜上静脉切开取栓。同时还要考虑到血栓形成的原因，由腹腔内局部因素（包括手术干扰、腹腔感染等）所导致的血栓形成往往起源于门静脉系统主干，取栓效果显著。而全身性疾病继发高凝状态所导致的静脉血栓形成则起源于系膜微小静脉，再蔓延到门静脉系主干大血管，取栓效果不佳，可考虑行门静脉取栓同时行门静脉置管持续肝素滴注。

6 后续处理及预后

严格禁止吸烟。烟中尼古丁可导致末梢血管收缩，血流量减少，血管内膜变化引起胆固醇沉积。监测出凝血倾向：应严密观察有无临床出血倾向和出血发生。注意有无牙龈、皮肤、黏膜的自发出血。观察尿液、大便、痰液的颜色等。定期进行凝血时间检测。适量活动：从解剖结构上看，PVT不易引起肺栓塞的发生，故可瞩患者避免长时间保持同一个姿势，逐日增加活动量。

门静脉血栓的预后与其病因有密切关系。在成人10年生存率约为38%～60%，大多数患者死于基础病（如肝硬化和恶性肿瘤），非肝硬化门静脉血栓患者病死率明显低于肝硬化者。在儿童,因恶性肿瘤和肝硬化的发病率较低，10年生存率>70%[36]。

综上所述，随着影像学诊断技术的提高，PVT的发病率呈上升趋势，治疗方法从有创到微创，技术也日趋成熟。临床医师需提高对门静脉血栓疾病的认识。对有可能发生PVT的高危人群进行监测检查，采取一定的预防措施。一旦发现PVT，应根据具体情况，采取不同的治疗方案，并不断总结经验，争取早日确定明确的诊断与治疗规范。

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