环磷酰胺联合糖皮质激素五日疗法治疗狼疮性肾炎

江彬彬，孙乐栋，刘晓红，焦 晶，宋来涛

狼疮性肾炎（LN）是系统性红斑狼疮（SLE）的一种常见的严重的内脏损害，是决定SLE预后最重要的因素[1]，采用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗已成为共识。环磷酰胺（CTX）联合激素仍是目前推荐的治疗LN的一线方案[2]。但是环磷酰胺的剂量和用法不一，如何能更好地发挥环磷酰胺的治疗作用，减少不良反应，笔者进行了新的尝试，采用了新的给药方法（五日疗法），现报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 治疗对象为63例2001-01～2009-01收治的狼疮性肾炎患者 （所有患者资料均来自解放军第88医院皮肤科），均符合1982年美国风湿病协会修订的SLE诊断标准4条以上，同时具有肾脏损害（血尿、蛋白尿、肾功能损害）表现。其中男9例，女54例；年龄18～58岁，平均25.6岁；病程4个月至10年，平均2.3年。所有患者随机分为试验组33例（A）和对照组30例（B）。两组患者年龄、性别、病程及病情进行比较均无显著性差异。排除条件：重症狼疮患者，如狼疮脑病、狼疮血液危象，或合并严重感染者不予入选，有肝脏病变、妊娠、预期依从性差者也不入选。

1.2 治疗方法 根据病情轻重选用激素的起始剂量，泼尼松的起始剂量为0.8～1 mg/kg·d，根据病情好转情况逐渐减量，一般服用6～8周后逐渐减量，通常每 2～3周减量5 mg，递减至20 mg/d然后每2～3周减2.5 mg，服用10～15 mg时作为维持量。激素应用的同时加用环磷酰胺静脉滴注（检查血尿常规、肝肾功能正常）。试验组：环磷酰胺200 mg+0.9%氯化钠注射液250 ml静脉滴注1次/d，滴速控制在1～2 h，连续使用5 d后停用环磷酰胺，为1疗程，休息5 d后，患者在复查血尿常规、肝肾功能无异常的情况下继续给予第2疗程，根据患者病情变化，连续给予3～4个疗程。对照组：环磷酰胺1 g/次，使用1 d，1个月为1疗程，使用3～6个疗程。

1.3 观察指标 治疗前、治疗期及追踪期间观察的项目有血尿常规、尿蛋白、肝肾功能、抗核抗体及抗双链DNA抗体滴度、血沉和补体C3、C4。观察时间半年，记录所有发生的不良反应并及时进行处理。

2 结 果

2.1 两组治疗前后各指标变化情况 临床主要体征如发热消失时间、关节痛消失时间、皮疹消退时间试验组早于对照组，但无统计学差异。而3疗程结束时实验室指标恢复时间两组比较相差显著，见表1。

表1 两组实验室指标恢复正常时间（±s，d）

表1 两组实验室指标恢复正常时间（±s，d）

与对照组比较，*P<0.05

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2.2 不良反应 试验组出现2例鹅口疮，2例血压升高，5例胃肠道反应，未见白细胞减少、出血性膀胱炎和带状疱疹。对照组：4例胃肠道反应，1例血压升高，2例糖尿病征象，2例鹅口疮，3例白细胞减少，1例出血性膀胱炎，1例带状疱疹。

3 讨 论

系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，该病患者由于免疫耐受机制的障碍，对自身抗原成分产生免疫反应并导致多器官、系统的损伤。肾脏是常见受累器官，在疾病的发生发展过程中，体液免疫发挥主要作用。目前认为静脉应用环磷酰胺是治疗狼疮性肾炎的一线药物。环磷酰胺免疫抑制作用较强，它主要的免疫抑制机制是使T及B淋巴细胞绝对数目减少，早期对B淋巴细胞更明显，减少B淋巴细胞分泌抗体，同时抑制T淋巴细胞介导的非特异性炎症反应，减少或阻止免疫复合物在肾小球沉积、干扰细胞增殖[3]。有研究报道激素联合环磷酰胺治疗狼疮性肾炎较单一应用激素能够更快更有效地缓解肾脏病变，控制肾功能进一步恶化、降低疾病复发倾向并且不增加不良反应发生率[4]。然而，环磷酰胺的应用剂量和方法有很大差别，如何更好地发挥环磷酰胺的作用，笔者对环磷酰胺的剂量和方法进行了改进和临床研究，采用了新的给药方法（即五日疗法），取得了较满意的疗效。Houssiau等[5]在对欧洲狼疮性肾炎试验（简称ELNT）患者的延长随访进行多因素分析中得出结论：对治疗的早期反应是肾脏良好预后的一个标志点。而且近期疗效的提高可以使激素尽快减量，减少激素的用药总量，减少激素的不良反应。本文试验组快速诱导缓解明显优于对照组，可能与试验组同等时间内环磷酰胺的累积量较大有关 （试验组1个月CTX总量为3 g，对照组为1 g），将较大剂量集中在短时间内注射，颇符合冲击治疗的原则。两组中均有部分不良反应的发生，但是试验组未见血细胞下降，出血性膀胱炎等较严重的不良反应，而且不良反应程度较轻，基本不影响冲击治疗的进行，这可能与每次环磷酰胺用量较小有关。Romas等[6]提出减少CTX冲击量可以减少其不良反应。本文试验组与对照组相比，其优势在于：①同等治疗时间内CTX累计用量较大，起效快，但所需总量较小，不良反应发生率低；②激素开始减量的时间提前，减少了激素总的用量，有利于减少激素的不良反应；③明显缩短了疗程，减轻了患者的痛苦。

总之，环磷酰胺五日疗法起效快，快速诱导缓解，激素和环磷酰胺的使用总量相对减少，毒不良反应未见增加，是值得临床推广和应用的治疗狼疮性肾炎的较为理想的方案。

[1]王海燕.系统性红斑性狼疮性肾炎[M]，见肾脏病.第2版.北京：人民卫生出版社，1996.861.

[2]Flanc RS,Roberts MA,Strippoli GF,et al.Treatment of diffuse proliferative lupus nephritis:a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Am J Kidney Dis,2004,43（2）:197-208.

[3]Amano H,Morimoto S,Kaneko H,et al.Effect of intravenous cyclophosphamide in systemic lupus erythematosus:relation to lymphocyte subsets and activation markers[J].Lupus,2000,9(1):26-32.

[4]Illei GG,Grane M,Austin HAI,et al.Combining pulse cyclophosphamide with pluse methylprednisolone improves long-term renal outcome in patients with lupus nephritis without added toxicity[J].Ann Intern Med,2001,135(3):248-257.

[5]Houssiau FA,Vasconcelos CD,Cruz D,et al.Early response to immunosuppressive therapy predicts good renal outcome in lupus nephritis:lessons from long-term follow-up of patients in the Euro-Lupus Nephritis Trial[J].Arthritis Rheum,2004,50(12):3934-3940.

[6]Ramos PC,Mendes MJ,Ames PRJ,et al.Pulse cyclophosamide in the treatment of neuropsy chiatric systemic lupus erythematosus[J].Clin Exp Rheumatol,1996,14(3):259-299.