三阴性乳腺癌的临床研究进展

李远志

目前,三阴性乳腺癌(trip le negative breast cancer,TNBC)已经成为国际上乳腺癌研究的新热点。三阴性乳腺癌即表现为雌激素受体(estrogen receptor,ER)、孕激素受体(progesterone receptor,PR)和人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth Factor receptor-2,Her-2)均阴性表达的乳腺癌,被认为是一种独立的临床病理类型,具有侵袭性强、预后差的特点。本文对三阴性乳腺癌的临床研究和治疗进展作一综述。

1 三阴性乳腺癌的生物学特征

三阴性乳腺癌的生物学特征为导管癌,组织学分级多为Ⅲ级。肿瘤的侵袭能力强,远处转移的风险性高,内脏转移几率较骨转移高,脑转移发生率也较高。3年之内为转移高峰。Yamamoto等[1]将三阴性乳腺癌分两型：基底细胞样型和非基底细胞样型。以IHC分析、CK 5/6和EGFR测定来区分基底细胞样型(表达CK 5/6 EGFR)和非基底细胞样型(不表达CK5/6 EGFR)。在39例可手术的三阴乳腺癌中。38.5%是基底细胞样型,61.5%是非基底细胞样型。基底细胞样型形态学特征包括高增殖比例、有中央坏死和推压式生长边界。三阴乳腺癌是基底细胞样乳腺癌的一个亚型,二者之间不完全同义,不能完全互换。Choi等[2]分析了 348例乳腺癌, 19.3%是三阴乳腺癌,12.9%是HR-/HER-2(+)型,其他ER (+),5年生存率分别是88.7%、83.2%、94%(P＜0.05),5年DFS为79.7%、75.1%、87.4%,(P＜0.05),多因素分析结果证明三阴乳腺癌的患者预后差。Haffty等[3]报道482例乳腺癌患者中 117例为三阴乳腺癌,患者 5年生存率、无淋巴结转移率和远处的内脏转移率,三阴乳腺癌患者较非三阴乳腺癌患者低(72%和85%,P＜0.05;94%和99%,P=0.05; 68%和83%,P＜0.05)。

2 三阴性乳腺癌的临床特征

根据资料统计,受体三阴性乳腺癌约占所有乳腺癌的10.4% ～16.3%,但在非洲裔美国人中发病率高达20.8%[4-5],其发病年龄较非三阴性乳腺癌小(53.0%, 57.7%,P＜0.0001)[4],更多发生于以下妇女：初潮及足月怀孕年龄早、哺乳期短、高体重指数及腰臀比,特别是在绝经前患者中。此外还显示那些在哺乳期使用抑制泌乳的人群中有较高的基底样乳腺癌发病风险[6]。Rakha等[7]对 1726例浸润性乳腺癌(其中TNBC占16.3%)研究发现,TNBC中肿块直径≤1.5cm者为59例(21.0%),＞1.5 cm者为222例(79.0%),而非TNBC中肿块直径≤1.5 cm者为540例(37. 4%),＞1.5 cm者为902例(62.6%),显然TNBC的肿块较大,差异有统计学意义(P＜0.001)。Brown等[8]对61309例浸润性乳腺癌(其中TNBC 8022例)研究发现,TNBC患者较非TNBC患者发病年龄早,多见于非洲裔美国人、西班牙人和社会经济状况差者,与非TNBC和ER、PR均阴性(二阴乳腺癌)的乳腺癌相比,TNBC和二阴乳腺癌患者有较高的肿瘤分级和临床分期。

3 三阴性乳腺癌的病理特点

2006年,Fulford等[9]对 453例Ⅲ级乳腺浸润性导管癌中用特异性CK14筛选出阳性表达的88例基底细胞样型乳腺癌(basal-like breast cancer,BLBC)进行详细的细胞形态组织结构观察,并采用多元Logistic回归分析发现：肿瘤中央出现瘢痕带、肿瘤坏死、出现梭形细胞或鳞状细胞化生、高有丝分裂数和高核质的比率与BLBC密切相关(P＜0.05);同年,Livasy等[10]的研究显示：56例乳腺癌患者样本,BLBC患者 23例,其中 21例为Ⅲ级导管癌,地图样坏死挤压性边界、间质性淋巴细胞反应和高有丝分裂数与BLBC密切相关(P＜0.05); BLBC有着特征性的组织细胞形态学表现,在光镜下常规病理诊断中这些特征能够提示这一亚型。Rakha等[7]研究发现TNBC中最常见的病理类型是非特殊类型导管癌、化生癌和唾液腺样癌,组织学分级大多为Ⅲ级。目前关于TNBC的组织细胞形态学特征的报道尚较少,由于TNBC与BLBC存在交错重叠,在常规病理诊断中借鉴BLBC的形态学特征可能会对TNBC的病理诊断有一定帮助

4 三阴性乳腺癌的治疗

TNBC患者既不能接受ER、PR阳性的内分泌治疗,也不能接受针对Her-2阳性靶向治疗,放化疗成为术后治疗的主要手段,但目前尚无标准的治疗方案。

4.1 新辅助化疗 临床研究显示,受体三阴性乳腺癌对新辅助化疗敏感性高。在比较三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌新辅助化疗疗效研究表明：三阴性乳腺癌的病理完全缓解率(pCR)明显高于非三阴性乳腺癌,三阴乳腺有效率高达83%～86%,pCR 17%～40%[11-12]。

4.2 辅助化疗 化疗是TNBC主要的全身治疗手段之一。目前报道的对晚期三阴性乳腺癌的化疗方案选择有：含铂类如TC方案(紫杉醇联合卡铂);非铂类方案如单药紫杉醇或联合卡培他滨或蒽环类药物及最近报道的FLN方案(氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸+长春瑞滨)。Sirohi等[13]对以铂类为基础化疗的328例乳腺癌(TNBC 62例)研究发现,病理完全缓解率TNBC为88%,非TNBC为51%;5年总生存率TNBC为64%,非TNBC为85%;5年无病生存率TNBC为57%,非TNBC为72%;对于晚期患者TNBC的总反应率为41%,非TNBC为31%,通过化疗延长的无进展生存期TNBC患者为6个月,非TNBC患者为4个月;总生存期TNBC患者延长11个月,非TNBC患者延长7个月。Zaniboni等[14]报道用FLN方案治疗 137例晚期乳腺癌,其中三阴性乳腺癌 27例,与同期非三阴性乳腺癌一线、二线化疗效果比较,缓解率分别为46%、53%和 36%,治疗失败时间为 6.5个月、8个月和 5个月,总生存期(OS)为l2个月、14个月和l1个月。FLN方案是目前对于既往接受过蒽环类和或紫杉类的复发转移性三阴性乳腺癌较为有效的方案。尽管TNBC对化疗有较高的反应率和病理完全缓解率,但预后仍较非TNBC差。目前有关TNBC化疗的临床试验大多以同种化疗方案在TNBC和非TN进行比较,而缺少不同化疗药物或方案在TNBC中的比较。在化疗剂量的选择上,目前多项研究表明高剂量化疗(high-dose chemotherapy,HDC)使得三阴性乳腺癌患者获得生存优势, 2006年ASCO会议上Nitz[15]回顾性分析了一组HDC随机临床研究(WSGAM 01)资料,HDC组E90C 600(双周)2个周期序贯2个周期CTX 3 g/m2、塞替哌 400 mg/m2和表柔比星 90 mg/m2,对照组EC2个周期序贯3个疗程CMF,结果显示大剂量化疗能提高高危乳腺癌患者的无事件生存期(EFS)和总生存期(OS)。

4.3 靶向治疗 尽管TNBC乳腺癌ER/PR和Her-2均不表达,但是它们表达EGFR或干细胞因子受体(c-Kit)等。TNBC的可能靶点有：(1)细胞表面受体,如EGFR、C-Kit。(2)MAP蛋白激酶通路。(3)蛋白激酶B(AKT)通路。(4)DNA损伤修复阻断剂,如ADP-核糖聚合酶1(PARP1)阻断剂。(5) SRC。目前针对EGFR及其传导系统的靶向治疗的主要药物研究如下：

4.3.1 抗EGFR单克隆抗体如西妥昔单抗(cetuximab) 当EGFR为未启动构型时,能结合其胞外结构域,通过封闭配体结合域来竞争受体结合,从而阻滞配体诱导的EGFR酪氨酸激酶活化。由于抗EGFR单克隆抗体能特异地识别EGFR,因此它对该受体具有高度选择性。西妥昔单抗单药或联合卡铂治疗三阴性的转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验有 NCT 00232505、NCT 00463788、NCT 004922375,目的是观察此群体能否从中受益。EGFR的酪氨酸激酶抑制剂有(gefitinib,Iressa)和(erlotinib,tareeva1)。关于Erlotinib在TNBC的临床实验有NCT 00491816,目的是评价TNBC对新辅助化疗联合Erlotinib的病理完全缓解率。临床研究上,Thome[16]对一组健择加erlotinib(Tarceva)治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期临床(N0234)进行再分析,共57例可评价中有20例为TNBC(35. 1%),TNBC患者PR 25%,非TNBC患者PR仅14%,但总生存率非TNBC高于TNBC(738 d对227 d,P＜0.001)。

4.3.2 贝伐单抗(Bevaeizumab,Avastin) 是针对血管内皮生长因子(VEGF)的人源化单克隆抗体,已经进入乳腺癌治疗NCCN指南中。目前贝伐单抗单药或联合卡铂、紫杉醇、阿霉素治疗晚期三阴型的 I临床试验fNCT 00528567、NCTO 0479674、NCT 01M 79674、NCT 00608972)正在进行中。

4.3.3 EGFR/Her-2抑制剂-拉帕替尼(1apatinib) 是一种新型的酪氨酸激酶抑制剂,与其他酪氨酸激酶抑制剂不同,它可以同时抑制EGFR和Her-2的酪氨酸磷酸化、Erk l/2磷酸化、AKT磷酸化和周期素 D,从而抑制肿瘤生长。目前有关拉帕替尼的Ⅱ、Ⅲ期临床试验主要是针对Her-2阳性的晚期转移性乳腺癌,尚未见针对Her-2阴性的试验报道。

4.3.4 其他靶向治疗药物 如Src和abl激酶抑制剂如达沙替尼(dasatinib)、C-kit选择性酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼(imatinib)、MEK抑制剂如CI-1040、RAS法尼基转移酶抑制剂如BMS-214662、RAF抑制剂如BMY 43-9006、MAPK抑制剂如PD 184352等。

值得注意的是,目前上述靶向治疗药物研究大多是针对晚期乳腺癌的Ⅰ、Ⅱ期临床试验,且相关临床数据较少。因此疗效尚不能完全肯定,为了给临床治疗提供循证医学证据,有待进一步研究。

总之,三阴性乳腺癌为乳腺癌的一个亚型,具有独特的生物学及临床特征,其发病风险及复发转移模式与其他亚型乳腺癌不同,预后差,目前没有针对性的治疗指南,靶向药物如抗EGFR、VEGF和PARP抑制剂正在进行临床研究。相信随着研究的深入,我们能够更多的了解TNBC的特性,有望给患者提供多种治疗选择,从而提高治愈率、改善预后。

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