卡络磺钠片的处方工艺研究

聂延君，罗永煌，田朋鑫，刘艳玲

（西南大学药学院，重庆 400715）

卡络磺钠（carbazochrome sodium sulfonate）是卡巴克洛的衍生物，最早由日本田边制药株式会社研制成功[1]，水溶性较卡巴克洛强，具有良好的止血效果，是新一代的全身性止血药物。该药用于消化道、呼吸道、泌尿系统、妇产科等疾病的出血，还可用于外伤和手术出血的预防与治疗[2]。目前，日本该药的片剂、散剂和颗粒剂上市，其原料药收载于日本药局方ⅩⅤ版；在我国有片剂[3]和注射剂[4]上市，2005年版及2010年版《中国药典》均未收载其原料及制剂。卡络磺钠为橙黄色结晶性粉末，含水量高达13％～16％，粉碎、过筛均困难，与辅料难以混合均匀，混合粉末颜色不一致，药片易产生花斑。因此，卡络磺钠片的处方、工艺均有待进一步探索和优化，但迄今尚未见相关研究报道。笔者以单因素试验筛选辅料，正交试验优化处方，淀粉经干燥失水后与卡络磺钠混合粉碎，湿法制粒制备出卡络磺钠片，并对其外观性状、崩解时限、脆碎度、含量均匀度和溶出度等质量指标进行了检查，报道如下。

1 仪器与试药

旋转式压片机（黎明制药机械有限公司）；CJY－300B型片剂脆碎度测试仪（上海黄海药检仪器厂）；YPD－200C型片剂硬度仪，LB－812A型六管崩解仪，RCZ－6B2型药物溶出仪（上海黄海药检仪器有限公司）；U－1800型紫外分光光度计（日立高科技贸易有限公司）。卡络磺钠（福建省闽东力捷迅药业有限公司，批号为081209）；淀粉（曲阜市药用辅料有限公司，批号为090120）；乳糖（常州市郎生生物工程有限公司，批号为090203）；微晶纤维素（MCC，安徽山河药用辅料有限公司，批号为0906033）；低取代－羟丙基纤维素（L－HPC，西安惠安纤维素化工有限公司，批号为0803004）；羟丙甲基纤维素（HPMC，营口奥达制药有限公司，批号为0811018）；交联聚维酮（PVPP，安徽山河药用辅料有限公司，批号为03800216259）；交联羧甲基纤维素钠（CCNa，德国瑞登梅尔父子公司，批号为3201081044）；硬脂酸镁（营口奥达制药有限公司，批号为20090503）。

2 方法与结果

2.1 单因素试验

填充剂筛选：参考日本东和制药株式会社生产的卡络磺钠片规格，设计片重120 mg，其中含卡络磺钠10 mg、乳糖20 mg、MCC 64mg、HPMC 5mg、硬脂酸镁1mg、淀粉或干淀粉20mg。以片剂的外观和硬度为指标，重点考察含水量为10％～15％的淀粉和经100℃干燥成含水量5％～8％的干淀粉。结果淀粉与卡络磺钠难以混匀，过筛困难，制得的片剂表面有花斑且硬度过大；干淀粉能与卡络磺钠混匀，粉碎后粉体干爽，容易过筛，片剂色泽均匀、一致，硬度合适。因此，选用干淀粉作填充剂。

粘合剂筛选：在上述处方基础上，以可压性、光洁度、脆碎度为评价指标，筛选10％淀粉浆和10％糊精浆的混合浆、L－HPC和HPMC，用量均为5mg/片。结果10％淀粉浆和10％糊精浆的混合浆在此用量下，难以将卡络磺钠与辅料黏合在一起，必须加大用量。粗略计算，1 kg的原辅料大约需用混合浆0.58 kg，用量大、制浆强度大，不适合工业生产，故不采用混合浆；以L－HPC作黏合剂时制得湿颗粒的成型性较好，但干燥后成碎粉状，不能进行压片；HPMC制得的颗粒具有良好的可压性，片剂表面光洁，脆碎度合格，故选择HPMC作黏合剂。

崩解剂筛选：在上述处方基础上，以崩解时限为评价指标筛选了PVPP，CCNa，L－HPC 3种崩解剂，用量为6mg/片。结果PVPP的崩解效果最好，5min之内即可崩解完全。结果见表1。

表1 卡络磺钠片崩解剂筛选结果（±s，n=6）

表1 卡络磺钠片崩解剂筛选结果（±s，n=6）

崩解剂PVPP CCNa L－HPC崩解时限（min）5.0±2.47 15.8±1.84 17.4±1.68崩解现象崩解良好，5min内崩解完全，无残留颗粒崩解较慢，超过15min崩解缓慢，且有小颗粒

2.2 正交试验

经单因素试验，初步确定本品处方由卡络磺钠、干淀粉、HPMC，PVPP，MCC等组成。以溶出度为评价指标进行正交试验，优化HPMC，PVPP，MCC的用量和乙醇体积分数。结果各因素对崩解时限影响的主次关系为HPMC＞PVPP＞MCC＞乙醇体积分数；最优组合为：每片含MCC 60mg，PVPP 4mg，HPMC 5mg，乙醇体积分数为60％，见表2。卡络磺钠片最优的完整处方为：每片含卡络磺钠10 mg、淀粉20 mg、乳糖20 mg、MCC 60 mg、HPMC 5 mg、PVPP 4 mg、硬脂酸镁1mg。

表2 卡络磺钠片处方正交试验结果（±s，n=6）

表2 卡络磺钠片处方正交试验结果（±s，n=6）

123456789ⅠⅡⅢR MCC（mg）40 40 40 60 60 60 80 80 80 85.4 89.8 81.2 8.6 PVPP（mg）481 2481 2481 2 91.3 82.0 83.2 9.3hPMC（mg）357573735 84.3 91.1 81.0 10.1乙醇体积分数（％）40 60 80 80 40 60 60 80 40 84.1 89.3 83.1 6.3 88.7±1.28 91.3±0.25 76.2±1.31 98.8±1.45 80.5±0.79 90.2±1.42 86.4±1.83 74.1±2.58 83.2±0.96编号 因素 溶出度（％）

2.3 制备工艺

将淀粉于100℃干燥成含水量5％～8％的干淀粉，再与卡络磺钠等量递加快速混匀，粉碎，过80目筛；混合粉与乳糖、MCC、HPMC、内加PVPP混合，过60目筛三次，混合10min；加入60％乙醇适量于上述混合粉中，混合20min，用16目筛二次制粒；将制得的湿颗粒于60℃左右干燥，水份控制小于3％，14目筛整粒；将外加PVPP和硬脂酸镁加入干颗粒中，混合10min，压片，片重120mg。照此制备工艺，制备3批卡络磺钠片。

2.4 质量检查

对制备的3批卡络磺钠片，按2010年版《中国药典（二部）》片剂检查方法进行质量检查。结果卡络磺钠片外观光洁，脆碎度、崩解时限和含量均匀度均符合片剂相关要求（见表3）。

表3 卡络磺钠片质量检查结果（±s，n=6）

表3 卡络磺钠片质量检查结果（±s，n=6）

批号091101 091107 091110外观光洁光洁光洁脆碎度（％）0.93 0.84 0.96崩解时限（min）8.35±0.79 10.19±0.66 7.14±1.03含量均匀度符合要求符合要求符合要求

2.5 溶出度测定

照[2010年版《中国药典（二部）》附录ⅩC]第二法[7]，测定自制的卡络磺钠片和市售卡络磺钠片的溶出度。溶出介质为水900mL，转速为50 r/min，温度为（37±0.5）℃，分别在5，10，15，20，25，30min时取样，照分光光度法[2010年版《中国药典（二部）》ⅣA][5]在363 nm波长处测定吸收度，按卡络磺钠的吸收系数为862计算，即得溶出量。结果自制的卡络磺钠片10min溶出量达到90％以上，15min完全溶出；市售卡络磺钠片需25min溶出量才达到90％以上，需30min才能完全溶出。见图1。

图1 卡络磺钠片的累积溶出曲线

3 讨论

淀粉虽是片剂常用的填充剂，但含水量较高，一般为10％～15％，卡络磺钠本身含水量高达13％～16％，因此两者的混合粉体较湿，过筛与混匀均困难，片剂表面颜色不一致，容易出现花斑。本试验将淀粉于100℃干燥成含水量为5％～8％的干淀粉，不仅能很好稀释卡络磺钠，使主药分散均匀，还能克服卡络磺钠在粉碎过程中易粘连机器的缺点。干淀粉与之混合后，粉体干爽，粉碎、过筛容易，粉体流动性较好。此外，干淀粉吸水性强，膨胀性好，能够瓦解片剂的结合力，使片剂从一个整体的片状物裂碎成许多细小的颗粒，实现片剂的崩解，有利于片剂中卡络磺钠的溶出和吸收。

选用HPMC作黏合剂，将HPMC的干燥粉末直接与原辅料混合，加入乙醇润湿即可呈现良好的黏合作用，用量少，操作方便。HPMC还具有表面活性作用，可提高药物的溶出度[6－7]。通过与市售的卡络磺钠片溶出度比较，自制卡络磺钠片溶出度较市售卡络磺钠片高，除干淀粉加速崩解过程外，也可能与HPMC的表面活性作用有关。

[1]廖正清.止血药新安络血及其应用[J].中国新药杂志，1993，2（6）：24－25.

[2]刘 放.卡络磺钠及其制剂的研究进展[J].浙江省医学科学院学报，2009（76）：42－46.

[3]WS－10001－（HD－0218）－2002，国家药品监督管理局国家药品标准·化学药品地方标准上升国家标准（第三册）[S].

[4]WS－10001－（HD－0219）－2002，国家药品监督管理局国家药品标准·化学药品地方标准上升国家标准（第三册）[S]

[5]国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[M].北京：中国医药科技出版社，2010：附录23，附录86.

[6]单玉华.羟丙基甲基纤维素（HPMC）在片剂生产中的应用[J].齐鲁药事，2004，23（2）：56－57.

[7]秦冬梅，王 恒，李海瑛.羟丙甲基纤维素在药剂学中的应用[J].安徽医药，2000，8（3）：173－174.