大量蛋白尿型IgA肾病激素疗效及临床病理分析

张希燃，王庆文，陈惠萍，曾彩虹，刘志红

0 引言

IgAN是我国最常见的原发性肾小球疾病，其临床表现复杂多样，目前尚无统一的治疗方法。本研究所根据临床表现将IgAN分为6型［1］，其中，大量蛋白尿型IgAN临床表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、高胆固醇血症，可伴浮肿。国内外研究证实:激素治疗此类病例缓解率高并能延缓肾功能进展［2］，但对激素治疗高复发率问题关注甚少。本研究对大量蛋白尿型IgAN患者激素疗效及临床、病理特征进行回顾性分析，以期指导治疗。

1 材料与方法

1.1 研究对象选取2005年2月至2009年1月88例患者均经我科确诊为IgAN且符合以下条件:①在肾小球系膜区以弥漫的IgA沉积为主，可伴有IgG、IgM及C3沉积，但无弥漫血管襻IgA沉积。②临床表现为肾病综合征。③以足量激素诱导为治疗方案(1.0mg/kg·d－1泼尼松服用4～8周)。④有完整的临床、病理及实验室检查记录，随访时间≥12个月。⑤排除继发性IgAN，排除合并其他疾病，如糖尿病肾病等。

1.1.1 分组依据激素疗效分为3组:①持续缓解组为足量泼尼松诱导治疗4～8周，尿蛋白定量＜0.4 g/24 h，且血清清蛋白＞35.0 g/L、血清肌酐＜109.6 μmol/L，随访期间未复发。②复发组为足量激素诱导治疗完全缓解后，肾病综合征复发。③无效组为足量激素治疗8周，蛋白尿减少＜基础值的50%或增加，且尿蛋白定量＞3.5 g/24h，或血肌酐升高超过基础值的50%。

1.1.2 相关定义尿沉渣红细胞计数(RBC)＞2000万/ml记作肉眼血尿;随访终点指末次随访日期(截至2010年1月31日);总有效率指完全缓解、部分缓解总人数所占百分比(本研究中无部分缓解患者，总有效率为持续缓解及复发总人数所占百分比)。诱导治疗期:足量激素治疗时间;激素撤减期:从诱导治疗结束后激素开始撤减，至10 mg/d或隔天20 mg的时间;维持治疗时间:从激素10 mg/d或者隔天20 mg至停药的时间;系膜细胞增殖积分M0指＜4个系膜细胞/系膜区，M1指4～5个系膜细胞/系膜区，M2指6～7个系膜细胞/系膜区，M3指＞8个系膜细胞/系膜区;肾小管萎缩积分T0指萎缩面积＜25%，T1指萎缩面积为25%～50%，T2指萎缩面积＞50%。

1.2 方法收集性别、年龄、病程、起病时临床表现及肉眼血尿、高血压发生情况。记录入院时的24 h尿蛋白定量、镜下血尿、尿N-乙酰-β-葡萄糖苷酶(N-Acetyl-β-D-Glucosaminidase，NAG)、尿视黄醇结合蛋白(Retino-bingding protein，RBP)、尿渗量、血红蛋白、血清肌酐、血CysC(Cysteine C)、胆固醇、三酰甘油、血清清蛋白、球蛋白。全部病例均在B超引导下行斜角进针1 s快速经皮肾活检术。肾组织经2 μm连续切片，行HE、过碘酸(PAS)、过碘酸六胺银(PASM)染色及Masson染色，并行光镜检查，冰冻切片行免疫荧光检查，部分组织标本行电镜检查。病理损害分级参考2009年Oxford标准［3］。

1.3 统计学分析采用SPSS13.0软件进行数据处理分析。计量资料以均数±标准差(x±s)表示，计数资料以百分率表示。组间比较采用t检验，3组间比较采用方差分析、SNK检验;百分率的比较采用χ2检验。以P≤0.05为差异有显著性统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况随访12～57(平均32.89±12.64)个月，持续缓解22例(25.0%)，复发40例(45.5%)，无效26例(29.5%)。激素治疗总有效率70.5%，复发率64.5%。起病时无效组高血压患者占30.8%，高于持续缓解组的4.5%和复发组的12.5%，差异有统计学意义(P＜0.05)，而持续缓解组和复发组间差异无统计学意义(P＞0.05)。无效组较持续缓解组、复发组随访时间短，差异有统计学意义(P＜0.05)。3组患者男女比例、起病年龄、诊断时间均无差异。见表1。

2.2 各项实验室指标比较无效组较持续缓解组、复发组镜下血尿更严重(P均＜0.01)，高胆固醇血症、贫血、血CysC异常更多见(P均＜0.05)。3组尿NAG酶、尿RBP、尿渗量、血清清蛋白、球蛋白、三酰甘油均无差异。见表2。

2.3 肾病理损害比较光镜下，3组病理切片观察到的肾小球数目相近。无效组中-重度系膜细胞增殖占61.5%，高于复发组的7.5%和持续缓解组的9.1%(P＜0.01)。无效组肾小球节段硬化、肾小管萎缩、间质纤维化及小动脉透明变性程度较其他2组重(P均＜0.01);其新月体、毛细血管内增殖病变以及肾小管间质急性病变也较其他2组多见(P均＜0.01)。3组间免疫病理的差异无统计学意义。见表3。

2.4 复发情况分析88例患者中，复发40例，复发率为64.5%。统计不同剂量范围内复发情况发现，9例(22.5%)于激素撤减至15～35mg/d时复发，22例(55.0%)于激素5～10mg/d(或隔天10～20mg)时复发。5例于停药后3个月内复发，其余4例于较大剂量激素(泼尼松＞35 mg/d)时复发，其中2例在自行停药后迅速复发。首次复发时间的分布特点:12例于随访6个月内首次复发，18例于6～12个月期间复发，1年内复发者占75.0%，而随访12个月以上复发人数相对较少(10例，25.0%)。

比较发现，单次复发患者，复发前首次诱导治疗与复发后重新诱导治疗相比，激素使用及辅助用药情况存在差异。首次诱导治疗平均4.8周(4～8周)，而重新诱导治疗5.6周(4～8周)，较首次治疗时间延长(P＜0.05)。完全缓解后，两者激素撤减至维持剂量的速度相当，平均撤减周期为5个月(首次治疗5.2月vs重新治疗5.1月，P＞0.05)，但小剂量激素维持治疗时间存在明显差异。首次维持治疗时间较短(1～15月)，平均仅6个月;而重新维持治疗时间6～30个月，平均18.6个月(P＜0.05)，其中维持治疗12个月以上者占76.9%。另外，观察发现重新治疗时泼尼松隔天10 mg维持时间最长，平均8.4月(3～16月)。

表1 3组患者的一般情况Table 1 Baseline characteristics of the three groups of patients

表2 3组患者的实验室各项指标Table 2 Laboratory results of the three groups of patients

表3 3组患者的肾脏病理损害Table 3 Nephoropathological features of the three groups of patients

单次复发的患者再次缓解后，88.5%的患者于诱导治疗期或激素撤减至30～45 mg/d时加用了雷公藤40～60 mg/d(21例)或来氟米特20 mg/d(2例)，而复发前首次治疗中仅13例(50.0%)加用了雷公藤40～60mg/d，两者比较的差异有统计学意义(P＜0.01)。

3 讨论

IgAN是最常见的肾小球疾病，是导致终末期肾功能衰竭的主要肾病［4－6］。其临床表现为一组具有相同肾脏免疫病理的临床症候群，部分患者表现为肾病综合征。亚洲人群中表现为肾病综合征的IgAN占10%～16.7%，高于西方国家的5%。目前，本所对此类型IgAN多采用泼尼松、双倍剂量雷公藤等免疫抑制剂治疗［7－8］。有研究表明，蛋白尿＞1 g是IgAN进展至终末期肾病(end stage renal diseae，ESRD)的独立危险因素［9］，控制蛋白尿可延缓肾功能减退。而诸多国外前瞻性研究也证实了激素在IgAN治疗中具有减少蛋白尿，从而延缓肾功能衰竭的作用［10－11］。本研究中大量蛋白尿型IgAN患者88例，激素诱导治疗有效63例，总有效率达70.5%，国外报道激素治疗此类疾病总有效率达78.3%、80.0%［12－13］。比较发现:无效组高血压、贫血发生率明显高于持续缓解组和复发组，血肌酐水平差异虽无统计学意义，但血CysC明显高于其他2组。可见，高血压、贫血、肾功能受损提示可能存在较严重慢性化病理改变，单纯激素诱导治疗疗效欠佳。国外报道中也对比分析了激素疗效不同的病例间临床表现的差异，认为血肌酐及蛋白尿水平可作为预测激素疗效的指标，两者水平越高，激素疗效越差［14］。此外，我们发现激素治疗无效的IgAN临床上具有更严重的镜下血尿，提示伴有新月体或襻坏死等病变时，单纯激素诱导治疗效果并不乐观，可能需要更积极地使用其他免疫抑制剂。对于血尿程度与IgAN的进展及预后影响存在争议，但Westhoff等［15］提出表现为肾病综合症的IgAN合并大量镜下血尿对激素治疗反应差，易进展为慢性肾功能衰竭。

3组在病理病变上同样存在一些差异。激素治疗无效的IgAN病理上肾小球、肾小管及间质纤维化等慢性化病变较明显，而治疗缓解的IgAN病理改变相对较轻。上述特征更进一步证实了激素诱导更适合于病理类型接近于微小病变的IgAN［13］。我们认为，是否选择激素诱导治疗取决于临床病理特征:对于典型肾病综合征表现的IgAN，如病理表现为轻微肾小球病变，可选择单纯激素诱导治疗;而临床合并有大量血尿、高血压，或存在肾功能受损甚至贫血等表现，病理上慢性化病变较重时，往往为难治性肾病综合征，应避免使用大剂量激素。此外，研究发现，在以足细胞病变为特征的一系列疾病中，如局灶节段性肾小球硬化、微小病变等，白细胞介素(IL)-13等循环因子可同时损伤足细胞、肾小管间质，导致大量蛋白尿产生［16］。对其进行检测有望进一步揭示疾病发病机制，从而指导临床是否选择免疫抑制剂治疗［17］。

本研究中持续缓解与复发患者临床病理特征无明显差异，而治疗过程存在差异，提示治疗上用药方法是病情复发与否的关键因素。本研究中激素治疗大量蛋白尿型IgAN总有效率为70.5%，平均随访33个月内复发率为64.5%，与国外报道类似［13］。本研究结果显示，完全缓解后1年内较易复发(发生率75%)，尤其在第6～12个月(发生率45%)。55.0%的患者于小剂量激素维持治疗期(泼尼松5～10 mg/d)复发，22.5%在泼尼松撤减至15～35 mg/d时复发。可见，完全缓解后1年内，尤其在小剂量激素维持治疗期是预防复发的关键阶段。分析发现，于小剂量激素维持治疗期复发者经重新诱导治疗可以完全缓解，甚至持续缓解，且复发前后激素使用的差异仅在于维持治疗时间长短。本研究中，获得持续缓解的患者在泼尼松剂量减至隔天20 mg以下时，每3～6个月撤减原剂量的25.0%(2.5～5.0mg)，至隔天10mg左右时维持6个月以上，当蛋白尿持续转阴2年以上再逐渐减量至停药。

在激素撤减过程中，及时、适当地加用其他免疫抑制剂，也是预防复发的关键。本研究中，无论持续缓解组或单次复发患者重新诱导治疗后，在激素撤减至30～40 mg/d时绝大部分(90.9%vs88.5%)辅助使用了雷公藤或来氟米特，较复发前有明显差异(P＜0.01)。可见，及时、正确地辅助用药可以一定程度上减少复发。目前，大量的临床及基础研究均证实了雷公藤具有抗炎、免疫抑制及保护足细胞作用［18］。多年来，我院多项临床研究证实雷公藤能够减少IgAN患者蛋白尿、稳定肾功能并减轻肾脏纤维化［19－20］。来氟米特作为一种新型的免疫抑制剂，同样具有抑制B淋巴细胞增殖及抗炎作用，而且其不良反应小且可逆、患者耐受性好，已逐渐被应用于多种免疫性疾病的治疗。国内相关研究也证实了其在表现为肾病综合征的IgAN治疗中的作用［21－22］。因此，对于大量蛋白尿型IgAN患者，激素诱导治疗完全缓解后，在激素撤减至30～45 mg/d时应及时加用雷公藤、来氟米特等免疫抑制剂。因2种药物不良反应有所差异，应该针对个体差异合理选择用药。对育龄期患者、生长发育期儿童以使用来氟米特为宜，因其对生殖系统无影响，此类患者若使用雷公藤，应避免疗程超过6个月。当然，仍需要前瞻性、大样本队列研究来进一步探讨并证实其对大量蛋白尿型IgAN的疗效。此外，感染、静脉血栓形成以及遗传背景差异等诸多因素均与疾病复发有关，去除可逆性诱因也是防止复发的有效措施。

综上，本研究探讨了大量蛋白尿型IgAN治疗中的若干问题:首先，针对不同患者适用激素的问题我们认为，对临床表现为肾病综合征、病理表现类似微小病变的IgAN患者，无高血压、贫血、肾功能受损及大量镜下血尿等表现，无节段硬化、襻坏死以及明显的小管萎缩、间质纤维化等慢性化病理改变，积极使用激素可取得较高的缓解率。其次，针对如何使用激素能更好地预防复发的问题，我们认为小剂量激素维持治疗阶段(泼尼松5～10 mg/d或隔天10～20 mg)是关键，须保证病情完全缓解达2年以上，再考虑逐渐撤减激素至停用。另外，及时加用雷公藤、来氟米特等免疫抑制剂可以起到很好的辅助治疗、预防复发的作用。因本研究为单中心回顾性分析，存在随访资料不够完整，样本量较小，缺乏充分对照等不足，仍有待大样本、前瞻性队列研究来进一步证实并更深入地探讨糖皮质激素在大量蛋白尿型IgAN中的应用，从而为临床治疗提供更充分的理论依据。

［1］张馨，黎磊石，孙骅，等.不同类型IgA肾病的流行病学及临床特点分析［J］.肾脏病与透析肾移植杂志，2006，15(4):305-309.

［2］Pozzi C，Andrulli C，Del Vecchio L，et al.Corticosteroid effectiveness in IgAN nephropathy:Long-term results of a ramdomized，controlled trial［J］.J Am Soc Nephrol，2004，15(1):157-163.

［3］Waldman M，Crew RJ，Valeri A，et al.Adult minimal-change disease:clinical characteristics，treatment，and outcomes［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2007，2(3):445-453.

［4］Tomino Y.IgA nephropathy today［M］.Basel:Karger Publications，2007:1-255.

［5］Lee G，Glassork RJ，Ponticelli C，et al.Treatment of primary glomerulonephritis［J］.Oxford Medical Publication，1997，8(2):187-217.

［6］Donadio JV，Grande JP.IgA nephropathy［J］.N Eng J Med，2002，347(3):738-748.

［7］黎磊石，余雨生，王金泉.IgA肾病诊断及治疗规范［J］.肾脏病与透析肾移植杂志，2004，13(3):253-255.

［8］刘志红，黎磊石.IgAN的分型治疗［J］.肾脏病与透析肾移植杂志，2002，11(1):43-44.

［9］Li PK，Ho KK，Szeto CC，et al.Prognostic indicators of IgA nephropathy in the Chinese-clinical and pathological perspectives［J］.Nephrol Dial Transplant，2002，17(1):64-69.

［10］Kobayashi Y，Kokkubo T，Horil A，et al.Steroid therphy during the early stage of progressiveive IgA nephropathy:a 10-year follow up study［J］.Nephron，1996，72(2):237-242.

［11］Pozzi C，Andrulli S，Ddl Vecchio L，et al.Corticosteriods effectiveness in IgA nephropathy:Long-term results of a randomized，controlled trial［J］.J Am Soc Neohrol，2004，15(1):157-163.

［12］Shimizu A，Takei T，Uchida K，et al.Predictors of poor outcomes in steroid therapy for immunoglobulin a nephropathy［J］.Nephrology，2009，14(3):521-526.

［13］Lai KN，Lai FM，Ho CP，et al.Corticosteroid therapy in IgA nephropathy with nephrotic syndrome:a long-term controlled trial［J］.Clin Nephrol，1986，26(4):174-180.

［14］Kim SM，Kyung CM，Kook-Hwan OH，et al.Characteristic of IgA neephropathy with steroid-reponsive nephrotic sydrome［J］.J Korean Med Sci，2009，24(1):44-49.

［15］Westhoff TH，Waldherr R，Loddenkemper C，et al.Mesangial IgA deposition in minimal change nephrotic syndrome:coincidence if different entities or variant of minimal change disease［J］.Cli Nephrol，2006，65(3):203-207.

［16］张爱华.肾小球足细胞裂空膜分子在蛋白尿发生中的作用［J］.医学研究生学报，2009，22(7):673-676.

［17］郑春霞，刘志红，芦怡舟，等.局灶节段性肾小球硬化患者肾小管上皮细胞白细胞介素13受体表达与组织损伤的关系［J］.肾脏病与透析肾移植杂志，2009，18(1):20-26.

［18］陈朝红，刘志红，洪亦眉，等.雷公藤甲素干预C5b-9诱导足细胞损伤的体外研究［J］.肾脏病与透析肾移植杂志，2009，18(4):310-317.

［19］徐明中，胡伟新，刘志红，等.雷公藤多甙联合苯那普利和大黄素治疗IgA肾病的前瞻性研究［J］.肾脏病与透析肾移植杂志，2004，13(1):19-24.

［20］张馨，鲍浩，唐政，等.三联疗法治疗IgA肾病尿检异常型疗效分析［J］.肾脏病与透析肾移植杂志，2007，16(3):209-214.

［21］张杰，何俊，李正良，等.来氟米特治疗IgA肾病的临床研究［J］.中国实用内科杂志，2005，7(1):31-33.

［22］张婕，刘光陵.来氟米特治疗IgA肾病的Meta分析［J］.医学研究生学报，2010，23(9):950-955.