中药浸膏粉体吸湿及改性技术研究进展

2011-02-13金慧臻狄留庆汪晶吕志阳付廷明王令充

中成药 2011年11期

金慧臻，狄留庆，汪晶，吕志阳，付廷明，王令充

(南京中医药大学南京市中药微丸产业化工程技术研究中心，江苏南京，210029)

中药浸膏粉是中药组方经提取、分离、浓缩、干燥等工艺后所获得的产物，是制备中药片剂、胶囊剂、丸剂等固体制剂的中间物料。中药浸膏粉通常具有较大的吸湿性，一方面，浸膏粉粒之间可以通过机械缠绕、立体效应、静电引力、游离液体、固体桥等作用下相互黏结，使其流动性降低。另一方面，大量吸湿后的浸膏粉引起颜色变化、发生潮解或霉变，甚至成稠浸膏状，不仅影响制剂的成型，甚至影响中药制剂的有效性及安全性。

1 浸膏粉体的吸湿性

1.1 吸湿的过程与吸湿机制

通常情况下，当空气湿度小于浸膏粉的临界相对湿度(CRH)时，由于吸湿过程很快达到平衡，所以吸湿性显示不明显，甚至表现为粉体不吸湿;但当周围环境湿度大于CRH时，浸膏粉体会大量吸湿直至饱和。中药浸膏粉体的吸湿过程［1］主要分为三步骤，首先是浸膏粉通过表面或毛细管吸收水分，然后浸膏粉中易溶性成分溶出形成水合物，当吸收的水分足够多时粉体表面发生溶解，粉体间形成液体桥从而导致黏连。

中药浸膏粉吸湿的可能性机制包括:(1)药物中存在能与水分子中极性羟基形成氢键的极性基团，尤其是其中的活性羟基［2］;(2)水分子与中药浸膏粉体之间通过分子间作用力相互吸引，水分子吸附在中药浸膏粉体表面;(3)通过毛细管吸附作用，水分吸附和储存于粉体的孔隙中;(4)由于中药浸膏粉中化学物质通常为无定型态，极易吸湿形成水合物，吸收水分后由无水晶型转变为水合晶型。

1.2 中药浸膏粉体的强吸湿性的主要原因

1.2.1 中药浸膏粉体复杂的多成分体系中存在大量易吸湿的水溶性成分和亲水性成分

中药浸膏粉体强吸湿性体现在CRH低，吸湿速度快，饱和吸湿量高等多个方面。CRH表示亲水性药物吸湿的临界值，根据Elder假说，水溶性药物混合物的CRH约等于各成分CRH的乘积，而与各成分的量无关，即CRHAB=CRHA×CRHB(CRHAB、CRHA和CRHB分别表示A与B物质的混合物、A物质和B物质的临界相对湿度)。由于中药浸膏粉体属于复杂的多成分体系，且其中很大一部分成分为水溶性成分［3］，从而导致中药浸膏粉体的CRH较低，这决定了中药浸膏粉在较低空气湿度下即能吸湿，是中药浸膏粉具有强吸湿性的主要原因之一。

1.2.2 中药浸膏粉体中含有强吸湿性杂质

中药浸膏粉体中含有蛋白质、多糖、淀粉、黏液质、鞣质等组分，此类组分中含有大量的羟基、氨基等极性基团，易与水分子中的极性羟基结合，极易吸湿，且此类组分结合水的能力较强，进一步加剧了中药浸膏粉体的吸湿性。同时，中药浸膏粉体中某些易溶性的成分在粉体吸湿后溶解在水分中。因此，中药浸膏粉体在较低湿度下即能吸湿(易吸湿)和中药浸膏吸收和结合水分的能力很强(吸水量大)是中药浸膏粉体强吸湿性的主要原因。

2 影响中药浸膏粉体吸湿性的常见因素

基于对中药浸膏粉体的吸湿过程和机制的探讨及其强吸湿性的原因分析，可以看出中药浸膏粉的吸湿性与浸膏粉本身的化学成分性质有着密切的联系。但是，中药浸膏粉体的一些物理性质以及制备过程对中药浸膏粉体的吸湿性也有着一定的影响。

2.1 浸膏粉体表面性质的影响

2.1.1 粒径大小与比表面积

中药浸膏粉体的吸湿性随着其表面积的增加而增大。丁志平等研究发现黄连纳米粉体与超微粉体吸湿速率与吸湿百分率均高于其常规粉体，其中黄连纳米粉体表现得更加明显［4］。其主要原因是因为随着黄连粉的超微化和纳米化，粒度变小，比表面积增大导致浸膏粉体与环境中水分子的有效接触面积增大，从而加快了吸湿速度。粉体的比表面积对吸湿性有显著性影响;不同晶型的山梨醇混合物具有不同的比表面积，霍树春［5］比较研究不同晶型山梨醇粉体比表面积对吸湿性的影响，结果表明随着比表面积的增加，山梨醇粉体的吸湿速度呈增加趋势，当山梨醇比表面积达0.83 m2/g时，其表现更为明显。

2.1.2 浸膏粉体孔隙率

首先，粉体的孔隙率较大时，其与水分的接触面积增大，从而增强了粉体的吸湿性;其次，粉体的表面孔隙会产生毛细管现象，从而吸收和储藏更多的水分。因此，中药浸膏粉体的吸湿性随孔隙率增大而增大，在不同湿度条件下，孔隙率导致的比表面积增大以及孔容积产生的毛细管现象对吸湿性的影响分别起主导作用［6］。此外，中药浸膏粉体的制备过程，尤其是干燥方式对中药浸膏粉体孔隙率的影响较大。

2.2 中药浸膏制备过程对中药浸膏粉体吸湿性的影响

2.2.1 浸膏干燥前中药提取液的组成性质与pH值

杨胤［7］等以调经益母片、肾石通颗粒、清淋颗粒、双黄连颗粒、穿心莲颗粒以及强力宁片6个中药复方作为模型药物，以真空干燥、冷冻干燥、喷雾干燥及微波干燥等不同方式进行干燥，通过逐步回归分析，考察不同干燥工艺前后的中药提取物物理性质的相关关系。结果发现无论何种干燥工艺，干燥产物的吸湿特性与干燥前提取液的黏性及pH值均有一定相关性。因此，通过改变提取液的物理性质来改善中药浸膏粉体的吸湿性具有一定的可行性，但是目前提取液黏性及pH值等物理性质对于干燥物吸湿特性的影响机理尚不明确。所以，对于如何通过改变提取液性质来改善中药浸膏粉体吸湿性及两者的相关性有待进一步研究。

2.2.2 干燥方式及浸膏粉末化过程

在中药浸膏粉体的制备过程中，对中药浸膏粉体物理性质产生影响的制备过程均能在一定程度上影响中药浸膏粉体的吸湿性，如干燥方式及粉末化过程等。

粉末化过程对于中药浸膏粉体吸湿性的影响包括两方面:①药物粉末化后使比表面积增大;②粉末化过程能使粉末表面晶体缺损以及无定型的亚稳态的形成，从而提高中药浸膏粉体的吸湿性。当被暴露于水蒸气中时，无定型的亚稳态会重新吸水形成稳定态。如无定型乳糖在55%RH下会吸收10%的水分后转化成结晶水合物;右旋糖酐和聚维酮在50%RH下均会吸收10%～20%的水分［8］。

3 改善中药浸膏粉体吸湿性的方法

降低中药粉浸膏粉体吸湿性的主要原理及措施有:①从热力学角度降低粉体的吸湿性;②从动力学方面减慢粉体的吸湿;③热力学和动力学联用的角度降低其吸湿性。

3.1 中药提取液的精制

中药提取液中有大量易吸湿的组分，利用现代提取分离技术及设备，尽可能除去无效物质，使已知的有效化学组分相对集中，在能减少药物的服用量同时也能有效地降低中药浸膏粉的吸湿性。徐向彩［9］等通过比较经皂土澄清剂处理前后的黄芪提取液的浸膏粉吸湿性的变化，发现经皂土澄清剂处理的黄芪浸膏粉具有较好的防潮性，同时经皂土澄清剂处理的黄芪提取液能较好保留黄芪提取液中的有效成分。因此，在中药复方有效物质确切的条件下，通过精制工艺降低中药浸膏粉体的吸湿性是可行的。但是目前很多中药复方的药效物质基础尚未十分清楚，若盲目采用精制工艺，片面追求提纯效果会导致临床效果降低或毒副作用增加。所以，中药提取液的精制工艺适用性有待进一步完善。

3.2 选择合适的干燥方式及合理的工艺参数

干燥方式对中药浸膏粉体的吸湿性的影响集中两方面:(1)辅料晶型的改变，使其变得不稳定，从而导致物料吸湿性增强。乳糖在物理混合状态下是水合α-乳糖，其晶型稳定，几乎没有引湿性，是良好的防潮辅料;而喷雾干燥后乳糖处于亚稳状态，自身会吸收水分以达到稳定态［10］，这种现象在中药浸膏粉体同样存在。(2)干燥方式对浸膏粒径影响较大。魏莉等［11］以小儿麻甘方为模型药物，比较喷雾干燥和减压干燥对吸湿性的影响发现，喷雾干燥的颗粒粒径和密度较小，比表面积大，因而易吸潮、黏连成团;而减压干燥的物料粉碎后与辅料物理混合，粒径较大，比表面积小，吸湿百分率较小。因此合适的干燥对中药浸膏粉体的吸湿性有一定的影响。

在中药浸膏粉体的制备过程中，除根据不同的中药提取物的性质选择合适的干燥方式外，同时需要考察工艺参数对中药浸膏粉吸湿性的影响。Gallo等［12］研究了喷雾干燥条件对于珀希鼠李浸膏粉制备的影响。研究表明，提高提取液的相对密度以及降低雾化压力有助于降低粉体的吸湿性、改善粉体的含水量及其它粉体学特征。因此，优化中药浸膏粉体的制备工艺参数有助于改善粉体的吸湿性。合理的工艺参数条件可以通过多次实验获得，建立相应的人工网络预测模型有助于工艺参数的优化和选择;李万忠等［13］运用支持向量机(SVM)进行抗吸湿研究，对影响粉体性质的多因素进行了同步优化和预测，减少了试验次数和成本，而且可用于指导相关试验研究和生产实践。

3.3 药剂辅料的合理利用

在中药浸膏粉末中加入适宜的辅料，可以有效调节中药浸膏粉的吸湿性，使中药浸膏粉易于制成现代制剂。选择合适的辅料改变浸膏粉的引湿性是目前较为普遍的方法。不同辅料的应用对粉体的物理学特征具有显著性的影响［14］。Jakubczyk等［15］在研究不同干燥方法制备苹果果泥粉时，麦芽糊精的加入显著降低了粉体的吸湿性;何群［16］等通过测定干膏粉及其与不同辅料混合物的吸湿速度、临界相对湿度，考察了乳糖、甘露醇、β-环糊精对干浸膏粉吸湿性的影响。结果显示辅料可使吸湿速度减慢，CRH增大，从而显著提高了制剂的稳定性，有利于制剂的生产、贮存、运输及应用;王秀良［17］等通过研究不同辅料及配方对中药喷雾干燥浸膏粉制粒的影响试验，发现加入微粉硅胶可改善浸膏粉的引湿性，尤其是将蔗糖与微粉硅胶以适当比例配合使用，既可改善颗粒的引湿性，又能较好地解决制粒时易结块、黏附、搅拌不均、阻塞筛网等问题。

此外，辅料用量对浸膏粉体吸湿性以及吸湿平衡曲线的改变亦有较大不同。选择辅料时除应考虑其对吸湿性的影响外，还应考虑辅料对药效的影响。如硫酸钙能降低浸膏粉末的吸湿性，但一旦遇湿即可产生游离钙，与胺类、氨基酸类、肽类等成分形成复合物，影响药效［18］，当药物有效成分中含有此类成分时不宜选用硫酸钙等辅料。

3.4 适当加入抗结剂

抗结剂是防止粉体物料在贮藏、输送、包装及商品消费过程中粉粒相互结块成团，保持其松散或自由流动状态一种添加剂。抗结剂在食品粉末的制备过程中，有较广泛的应用。许学勤等［19］在利用喷雾干燥法制备速溶香蕉粉时，加入抗结剂后有效较低了速溶香蕉粉的吸湿性，同时其溶解性得到了提高，改善了速溶香蕉粉的品质;张敏燕［20］通过奶茶粉、SiO2和魔芋改性产物吸湿性能的研究，发现魔芋改性产物比SiO2更具有长效抗吸湿抗结的优势。在保水性能方面，魔芋改性产物也具有较大的优势。实验表明在奶茶粉中加入抗结剂能有效降低粉体的吸湿。同时，魔芋提取物-魔芋胶是一种缓释骨架片载体材料［21］。通过在中药浸膏粉体中加入魔芋改性产物不仅能改善粉体的吸湿性，同时与其它辅料合用能有效提高药物的成型性。

3.5 表面改性技术

表面改性是指利用物理、化学方法对粉体表面进行处理，有目的地改变粉体表面的物理化学性质，如表面原子层结构和官能团、表面疏水性或亲水性、电性、化学吸附和反应特性等，有目的地改变提取物粉体吸湿性强的不良特性，满足后续制剂成型工艺及制剂质量要求的需要。目前，中药粉体表面改性技术主要是把改性辅料混合、包裹在中药浸膏粉体表面。如何借鉴高分子材料、食品等相关学科的理论和研究经验，将其中一些的表面改性方法引入中药粉体研究中可以成为将来研究的一个方向。

3.5.1 微胶囊化技术

微胶囊化技术能有效地防止易吸湿食品物料的吸湿，其效果取决于囊壁材料的疏水能力。袁吕江等［22］通过将易吸湿的物料微胶囊化处理后，由于囊壁材料为疏水性，水蒸气分子难于与之结合或透过囊壁材膜。易吸湿物料微胶囊化后的吸湿量虽随相对湿度的增加仍有一定的程度的增大，但增加的幅度较小。在相对湿度达84%时，供试微胶囊的吸湿增重均小于10%，微胶囊外观无改变和黏连，说明甲基纤维素、乙基纤维素作囊壁材料可有效地阻止被包裹物料的吸湿，且乙基纤维素优于甲基纤维素。微囊制备过程中，囊壁材料和工艺条件对微囊的吸湿性、分散性以及机械性质都有较大的影响［23-24］。目前，由于国产辅料仍存在种类相对较少、规格单一、质量不稳定等缺点，在一定程度限制了此种技术的发展。

3.5.2 采用合适的防潮型包衣材料进行薄膜包衣

吴德玄［25］采用薄膜包衣生产工艺，选取3种包衣液处方，通过对溶化时间和防潮性能的比较，筛选最佳的包衣材料。包衣颗粒比未包衣颗粒的吸湿率低、防潮性好，尤其是以丙烯酸树脂Ⅳ为薄膜包衣材料更佳。外层防潮型薄膜衣能有效降低水分子与粉体表面结合的能力和速度，从而有效降低中药浸膏粉体的吸湿性。

3.5.3 单分子层自组装技术

中药浸膏粉表面亲水基的数目及其与水蒸气分子间化学亲和力大小对于吸湿性有很大的影响。选用合适的溶剂与浸膏粉表面的亲水基团结合形成单分子膜，能有效地降低中药浸膏及颗粒的吸湿性。在无机粉体方面，硝酸铵由于其颗粒表面是极性高能表面且其晶体表面结构为多孔空隙结构［26］，通过极性高能表面及毛细管吸附作用，能强烈的吸收空气中的水分，吸湿性很强。殷鹏刚等［27］通过分子间的氢键、静电作用力等，使表面活性剂分子(十八烷基胺和CTAB)在硝酸铵晶体表面进行自组装，形成紧密、有序的一层单分子膜，这种表面活性剂分子膜具有憎水性，通过拮抗性的占据了分子表面的吸水性基团，使硝酸铵达到防吸湿的目的，它的吸湿性得到很大的改善，下降到纯硝酸铵的58.6%。目前，将这种方法运用中药浸膏粉需要解决的问题有:(1)寻找安全、合适的表面活性剂分子和溶剂使其进行单分子层自组装;(2)中药浸膏粉经单分子层自组装后对药效和代谢等方面的影响。

通过单分子膜与中药浸膏粉体表面亲水性高能基团的结合，能有效降低中药浸膏粉体的吸湿性。王振华［28］等以葡萄糖为模型物，加入不同比例的聚乙二醇，制成溶液，冷冻干燥，粉碎，测定CRH，发现聚乙二醇可显著降低葡萄糖的吸湿性，但其机理是否是通过PEG与葡萄糖上的羟基以氢键的方式结合达到抗吸湿的作用，有待进一步确证。

4 展望

4.1 多方法联用提高防潮效果

中药浸膏粉体的防潮是一个综合作用的结果，联合运用多种手段协同作用，可以达到较好的防潮效果。例如包衣可提高水分进入药物内部与极性基团结合的传质阻力，采取合适的干燥方式降低药物的比表面积等，联合运用能有效降低中药浸膏粉体的吸湿性。

4.2 建立中药浸膏粉吸湿数学模型，指导防潮工艺

目前，物料的吸湿性是主要以吸湿时间曲线、吸湿等温曲线、平衡吸湿量和临界相对湿度等参数来表征。但这四种指标各有不足，单独采用一种或几种参数不能全面的表征中药浸膏吸湿的特性。因此，通过建立中药浸膏吸湿数学模型能很好解决上述参数的不足。

物料吸湿性的数学模型可以通过多项式回归和模型拟和验证的方法来确立。李进［29］通过多项式拟合的方法建立了织物吸湿性能的动态模型，同时证明模型值和测量值相关性较好，能较好的吻合。这种方法在中药浸膏吸湿模型的建立中也有较好的适用性。通过采集中药浸膏粉的吸湿时间曲线和吸湿等温曲线的数据，采用二项式回归和模型拟和的方法，能得出能直观表征吸湿能力的特性参数［30］，从而客观地描述中药提取物的吸湿特性;林婷婷等［31］对四种不同中药粉体的恒温吸湿数据利用双指数模型进行拟合，并与其它常用模型进行比较，发现双指数模型更适用于模拟中药浸膏粉的吸湿过程的表征。数学模型的建立有助于研究中药浸膏粉吸湿的过程特点，有助于归纳总结中药提取物吸湿性的规律，为建立中药提取物防潮技术体系提供实验依据和理论支持。

吸湿数学模型中的吸湿特性参数可以较准确的直接表征中药提取物的吸湿能力。吸湿初速度的大小主要取决于中药浸膏粉体的比表面积大小以及粉体表面的孔隙结构，而吸湿加速度则主要取决于浸膏粉的吸湿能力和吸湿性基团的分布。在多项式回归法中，这些值均能够得到有效地体现。通过对这些参数值的观察及探究，能发现所采用的改性技术对降低中药浸膏吸湿性的作用机理。因此，中药浸膏吸湿性数学模型参数对后续的防潮工艺研究有直接的指导作用。

在建立数学模型的同时，寻找与吸湿性相关性大的粉体物理性质［32］，用此类物质间接的表达表征吸湿性，从而解决吸湿性强弱表征缺乏量化、等级化指标等问题，此种方法也有助于使吸湿特性描述达到直观，量化分级的目的，也有助于指导后续防潮工艺的应用。

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