混料设计优化复方双梅含片处方

张建军，付建武，刘法锦

(1.广州中医药大学，广东广州510405;2.广东省中医研究所，广东广州510095)

复方双梅含片由岗梅、水杨梅、野菊花等药物组成，具有清热解毒、利咽消肿的功效。口含片具有使用方便，且能改善口味，药物在口腔内长时间滞留，有局部消炎、杀菌、收敛、止痛等作用，能较快发挥药效，对口腔及咽喉等局部产生较久的药效，从而使药物更好地发挥作用，故该方选择开发成口含片。混料设计是一种特殊的有条件约束回归设计，除了具备一般回归设计的优点，更适合用于研究对象由多种组分构成的混合物，在药物制剂的处方筛选中具有很大的用途［1］;D-最优化法可以使拟合模型回归系数的方差最小化，提高回归模型的精度;D-最优混料设计就是将上述两者结合起来的试验方法，具有信息量充分、预测参数精度高、多目标同步优化的特点［2-4］。本试验以复方双梅方为载体，采用D-最优混料设计方法对其口含片处方进行了优化。

1 仪器与试药

1.1 仪器

JJ300型精密电子天平(美国双杰兄弟有限公司);T-AⅡ型单冲压片机(聊城万合工业制造有限公司);SPX-1500C型恒温恒湿箱(上海博迅实业有限公司医疗设备厂);DHG-9070型电热鼓风干燥箱(上海精宏实验设备有限公司);标准分样筛(浙江上虞市华丰五金仪器有限公司);78X-3C型片剂多用测定仪(上海黄海药检仪器有限公司)。

1.2 试药

复方双梅含片浸膏(自制)、乳糖(新西兰乳糖公司，新西兰)、甘露醇(罗盖特公司，法国)、蔗糖(广州华侨糖厂)、柠檬酸(湖南华日制药有限公司)、薄荷脑(安徽丰乐香料有限责任公司)、甜菊糖(天津南大凯泰药业有限公司)、乙醇(广东顺宁葡萄糖药业有限公司)、硬脂酸镁(广东新宁制药有限公司)。

2 方法与结果

2.1 片剂制备方法

将各原辅料预先粉碎，过100目筛，备用;按处方量称取原辅料，混合均匀，缓慢加入50%乙醇为润湿剂，调整物料湿度，制软材，过24目筛制粒，65℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁和薄荷脑适量，混合均匀，压片，既得。

2.2 填充剂的筛选

在口含片的制备过程中，口感是其质量的重要影响因素，在填充剂的选择上多采用融化性佳和口感较好的辅料。又由于中药浸膏吸湿性强，宜选择引湿性弱的辅料作为填充剂。本试验对口含片中的常用填充剂蔗糖、乳糖、甘露醇进行了筛选，以颗粒的引湿性和可压性为评价指标。试验时将浸膏与辅料按比例制成颗粒后，测定其引湿性。精密称定颗粒，置内盛氯化钠饱和水溶液的干燥器中，放置96 h，测定增重，计算吸水率。同时以制粒难易以及所压制含片的硬度、外观性状等指标综合评价物料的可压性。结果见表1。

表1 填充剂优选结果Tab.1 Effect of different bulking agent on tablets properties

由结果可知，蔗糖做为填充剂所制颗粒吸湿性强，乳糖和甘露醇(1∶1)混合填充剂所制颗粒引湿性最小;可压性方面，上述处方可压性均良好，相对来说，蔗糖的可压性较佳，乳糖次之，甘露醇可压性稍差。综合考虑，以乳糖和甘露醇混合填充剂较优，其引湿性小，可压性好，同时甘露醇本身具有的清凉味甜的性质可以改善含片的口感。

2.3 矫味剂的筛选

中药多具苦味，让人难以接受，对其进行掩味处理十分必要。在采用具有矫味作用的乳糖和甘露醇作为填充剂还不足以掩盖浸膏的苦味的情况下，拟考虑采用专业的甜味剂和掩味剂来矫正。甜菊糖为低热高甜度的甜味剂，其甜味与蔗糖接近，能代替蔗糖起矫味作用，适合糖尿病人服用;薄荷脑既能增加药剂的局部渗透能力，本身也是利咽消肿、清凉润喉之良药;柠檬酸的酸味可以改善含片的风味及增强甜味剂的矫味效果，我们选用上述4种物质为本制剂矫味的辅料，结果见表2。

表2 矫味剂优选结果Tab.2 Effect of different correctant on tablets taste

由表可知，单用甜味剂不足以完全掩盖主药的苦味，加入薄荷脑和柠檬酸后，可改善含片风味至酸甜爽口，可以很好的掩盖药物的苦味。

2.4 处方优化试验

2.4.1 试验安排及指标测定

在单因素试验的基础上，选择混料设计中的D-最优设计，对复方双梅含片的处方做进一步的优化。试验时以主药(A)、填充剂(B)、甜菊糖(C)、薄荷脑(D)、柠檬酸(E)作为优化组分。根据单因素及预试验结果确定原辅料的用量限度为:18≤A≤28、64.8≤B≤80、0.5≤C≤4、0.1≤D≤0.8、0.3≤E≤2.4，各种原辅料的质量分数总和为100。以感官综合评分为考察指标，建立原辅料与感官评分之间的定量数学模型，进而优化出最优处方。

在口感评价上，选择含片的甜味、苦味、酸味及清凉感为口感指标，采用感官评价方法［5-6］:由20人组成的感官评价小组，通过品尝，对25种随机编号的不同配方的试验产品的口味进行评价，并填写相关口感评价评分表，具体评分标准见表3。取20名评定成员评分的平均值作为试验感官评分结果进行分析。试验时选取5因素-D最优混料设计在试验因素空间内的侯选点，组成25个模拟处方，具体处方及配比见表4。

表3 感官质量评分标准Tab.3 Sensory evaluation standards of tablets

2.4.2 数据处理

以感官评定结果(Y)为因变量，A、B、C、D和E为自变量，应用Design Expert 7.0实验设计软件分别以线性模型、二次多项式模型、不完全三次多项式模型和完全三次多项式模型进行回归拟合，以二次多项式回归模型最显著，故选为本试验的预测模型。对试验结果进行二次多项式回归拟合，建立感官分值的回归模型，回归方程如下:

Y=0.360 5A+0.128 3B－74.25C－1 818.75D－0.434 5E+0.826 6AC+18.37AD+0.775 3BC+18.36BD+18.42CD+0.688 1CE+18.23DE

对模型方程进行方差分析，结果见表4，表5。由表可知，所选用模型具有高度显著性(P＜0.0001)，模型复相关系数R2=0.988 6，调整复相关系数=0.972 6，预测复相关系数=0.927 5，表明该方程的拟合程度较好，可以用于感官评分的预测。

表4 复方双梅含片混料设计及评分结果Tab.4 Test point of D-optimal mixture design and results

表5 方差分析Tab.5 Analysis of variance for the sensory score

2.4.3 配方优化暨验证试验

利用软件的最优化功能，得到了接近目标响应值调优组合，在最佳处方的区域内选择5个优化的验证处方进行试验，其处方配比和结果见表6。结果表明，验证处方感官评分实测值与预测值接近，无显著性差异，表明D-最优混料设计可以准确的预测口含片处方的最优配比。由表6可以看出，最优组合为主药(A)-填充剂(B)-甜味剂(C)-薄荷脑(D)-柠檬酸(E)=18.684∶76.058∶2.547∶0.312∶2.400。

3 讨论

3.1 口味评价是掩味技术的重要环节，在处方筛选过程中采用了目前食品和药学领域口感的评价中常用的感官评价小组打分评价法，人品尝实验主要是借用医学流行病学调查形式，设计调查表格，进行双盲试验。感官质量的评价打分法受主观因素的影响较大，往往使结果存在一定的局限性，从而影响其准确性。目前国外已有关于人工智能电子舌应用于感官评价的报道［7-8］，这将成为今后口感评价的发展方向。

表6 优选组合验证试验Tab.6 Verification experiments of optimum checkpoint formulas

3.2 复方双梅含片的浸膏苦味比较明显，服用后令人产生不快感。为了掩盖药物的苦味，加入甜菊糖矫正苦味，但评价结果显示有先甜后苦的感觉，可能是由于苦味的持续时间比甜味要长的缘故［9］。薄荷脑为芳香掩味剂，主要是通过对嗅觉方面的影响，混淆大脑达到掩盖苦味道的效果;同时，薄荷脑的辛凉味可以麻痹味觉细胞，影响味蕾对苦味的敏感度［10］。酸味对味蕾有一定的麻痹作用，而且酸味与甜味结合，其风味更易让人接受。通过上述矫味掩味的联合运用，可以很好的消除复方双梅含片的苦味。

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