沙利度胺联合马法兰和泼尼松治疗多发性骨髓瘤30例疗效观察

刘国新，苏楠，柴静媛

（1.中国医科大学附属第四医院于洪区协作医院血液科，沈阳 110141；2.中国医科大学附属第一医院血液科，沈阳 110001）

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞恶性克隆性疾病，多发生于老年人，发病率有逐年增高的趋势。近10年来，沙利度胺（Thal，T）用于MM靶向治疗，配合化疗，取得明显疗效。本文报道我院确诊的初诊30例MM患者，以MPT方案治疗6个疗程或以上的疗效情况。

1 资料与方法

1.1 病例资料

自2002年1月至2009年12月初诊30例MM患者，接受MPT方案治疗，诊断均符合张之南主编《血液病诊断及疗效标准》第3版的诊断标准［1］。其中男18例，女12例，最小年龄45岁，最大年龄75岁，有25例年龄＞50岁。既往有糖尿病史5例，高血压病史7例，就诊前病程1~7年。按M蛋白分型：IgG型20例，IgA型7例轻链型3例（κ2例，λ1例），按Durie-Salman（DS）临床分期：Ⅰ期3例，ⅡA期9例，ⅢA期18例。检查资料：Hb 60~80 g/L 18例，90~99 g/L 9例，100~110 g/L 3例，血沉：均＞80 mmH2O，最高达 200，血钙：5例＜正常（1.8~2.0 mmol/L），2例＞正常（分别为2.8和3.0 mmol/L），23例正常，血清 β2-M G：10例＜3.5 mg/L，12例＞5.5 mg/L，8例正常，肝、肾功能均正常，血清白蛋白：25例＜35 g/L，5例正常，血清球蛋白：30例＞35 g/L，血清M蛋白：IgG 45~87 g/L，15 例＞70 g/L，2 例＜50 g/L，IgA 21~83 g/L，3 例＞50 g/L，1例＜30 g/L，血轻链（mg/dl）：2例＞正常（κ），1例＞正常（λ），尿轻链（mg/dl）2例＞正常（κ），1例＞正常（λ），血清免疫固定电泳：IgG单克隆免疫球蛋白20例，IgA 7例，轻链3例（κ2例，λ1例）：骨髓细胞学：原浆+幼浆细胞35%~70%；骨骼ECT：0处溶骨3例，5~20处溶骨9例，＞20 处溶骨 18 例，磁共振（MRI）：腰 2（L2）压缩性骨折 3 例，胸12（T12）压缩性骨折 1 例；腹部彩超，肝、胆、脾、胰、肾未见异常，腹腔无肿大淋巴结。

1.2 治疗方案

马法兰（M）6 mg/d，分 3次服，第 1~7天，泼尼松（P）60 mg/d，早饭后 1 次服，第 1~7 天，沙利度胺（T）50 mg/d，晚睡前服，持续服，组成MPT方案，1个月为1个疗程，连用6个疗程；其中有5例首诊行动受限，严重骨痛，给予马法兰8 mg/d，服 7 d，泼尼松 80 mg/d，服 7 d，减半量 40 mg/d，服 7 d，沙利度胺同前，连用2个疗程，第3个疗程改为常规用量。1例（IgA型）首疗服固令3个月，1例轻链型（λ）静滴艾本，每月1次4 mg，共用2年。

1.3 复查指标

每月查血常规2次，第1次服药后7 d，在患者住处附近医院检查，如血常规有明显异常，电话咨询经治医生，指导治疗，第2次于服药后第4周来院复查，同时查肝、肾功能，免疫球蛋白定量，血、尿轻链定量，β2-MG，每3个月复查腹部超声波，骨髓细胞学；6个疗程结束后复查血清、尿蛋白免疫固定电泳，骨髓细胞学，骨骼ECT。

1.4 疗效评价

根据国际骨髓瘤工作组（LMWG）2006年制定的疗效标准：CR（完全缓解）：血、尿免疫固定电泳阴性，没有任何软组织浆细胞瘤的表现和骨髓内浆细胞≤5%；VGPR（非常好的部分缓解）：血、尿蛋白电泳阴性，但免疫固定电泳阳性或者血清M蛋白量下降≥90%及尿M蛋白水平＜0.1 g/24 h；PR（部分缓解）：血清M蛋白下降≥50%，以及24 h尿M蛋白下降≥90%或者＜0.2 g/24 h，如果血、尿M蛋白不可测定时（血M蛋白＜10 g/L；24 h尿M蛋白＜0.2 g），要求血清单克隆游离轻链与非单克隆游离轻链之间的差值缩小≥50%；如果血、尿M蛋白和血清游离轻链（单克隆游离轻链＜10 mg/L）都不可测定时，而骨髓浆细胞比例≥30%，则要求骨髓瘤内浆细胞数目减少≥50%；SD（疾病稳定）：不符合CR、VGPR、PR和PD标准者；PD（疾病进展）和CR后复发。本文病例疗效观察期间无疾病进展和CR后复发，所以此两项标准内容均略。

2 结果

2.1 治疗反应

30例患者中有5例完成3个疗程（IgG4例，IgA 1例），达到PR，其中3例（IgG）自行停止治疗后失访，2例（IgG 1例，IgA 1例）加用其他药物变更方案，不计入统计，其余25例均完成6个疗程。MPT第1疗程后，食欲增加，体力好转，3个疗程后，18例患者达到PR（IgG 15例，IgA 2例，轻链1例），骨痛、乏力明显减轻，血清M蛋白量下降＞50%，24 h尿M蛋白下降＞90%；12例达到SD（IgG 5例，IgA 5例，轻链2例）；6个疗程后，6例达到 CR（IgG 4例，IgA 2例）；血、尿免疫固定电泳阴性，骨髓内浆细胞≤5%；12例达到VGPR（IgG 8例，IgA 2例，轻链2例），血、尿蛋白电泳阴性，但免疫固定电泳阳性，血清M蛋白量下降＞90%，尿M蛋白水平＜0.1 g/24 h；5例达到PR（IgG 4例，轻链1例）血清M蛋白量下降＞50%，24 h尿 M蛋白＜0.2 g；2例达到 SD（IgA）；无发生PD者，所有病例均顺利完成MPT 6个疗程的治疗，按疗效评价取得了初诊治疗的满意效果。6个疗程后，尚有8例患者间断用药，已用9~12个疗程，至今生活自理，有的能做轻度的体力劳动，病程已达4~5年，有2例治疗6个疗程后，自行换中药治疗，1年后疾病复发死亡，有4例6个疗程后，停止治疗，1年后死亡，大部分患者6个疗程后，反复间断用药，维持生活自理达2~3年以上，病情加重后住院继续治疗。

有3例（IgG 2例，IgA 1例）治疗中贫血加重，Hb 40 g/L，以促红素（EPO）治疗，每次3 000 U，每周2次，肌肉注射2个月，贫血明显好转，Hb达到100 g/L；1例（IgG）第1疗程后，右小腿骨折，手术复位，夹板固定3个月，能拄拐走路，病程已2年，已完成MPT方案9个疗程，仍间断用药，状态良好，已达到VGPR；有8例于6个疗程后复查ECT，骨骼破坏未见增加，但溶解改变也未见明显吸收，治疗前合并高血压，糖尿病者，治疗后未见加重。

2.2 不良反应

MPT方案无明显不良反应，可以在家服药，少数患者服药后1周，白细胞计数下降，可达（2.0~3.0）×109/L，至1个月来院复查时，已恢复正常，病程中无合并严重感染者。

3 讨论

MM是好发于中老年的血液恶性肿瘤，早期治疗效果满意，可很快减轻症状，提高生活质量，延长生存期，门诊治疗可以减轻护理及经济负担之苦。

自上世纪60年代以来，MP（马法兰、泼尼松）方案因服用方便、费用廉价等优势，已成为不具备自体干细胞移植条件以及老年MM患者的经典治疗方案［2］。

近年来研究，THAl可抑制血管新生，减少白介素6（IL-6）的产生等机制，具有抗骨髓瘤作用，广泛应用于MM的治疗［3］。二者联合MPT方案是高龄MM患者门诊治疗的较好选择。需每月来门诊1次复查有关项目，观察疗效以及调整药物剂量。根据我们的经验，对Ⅰ、ⅡA、ⅢA期患者，无严重合并症者，初诊完全可以在门诊治疗，当复发、难治时，或ⅢB期患者，需住院治疗。

现在，THAl的理想剂量仍未确定，文献报道，THAl一般剂量为200~400 mg/d，但剂量＞200 mg/d有明显不良反应，如嗜睡、便秘、皮疹、肢体麻木、下肢浮肿等。国外报道有发生周围神经病变及静脉血栓者［4］。Hulin等［5］报道治疗老年MM采用MPT方案，THAl维持量为100 mg/d。

本文5例明显骨痛患者，马法兰加量用2个疗程，骨痛明显减轻，但马法兰加量不可多次用，因为马法兰抑制骨髓作用明显，血细胞下降，尤其白细胞下降，易引起感染。骨痛明显减轻或消失要注意提示患者小心活动，否则骨痛会再次加重，甚至发生骨折，因为骨骼破坏处很难愈合。

综上，MPT方案是高龄MM患者门诊初治首选的有效方案，小剂量THAl 50 mg/d长期服用无明显不良反应。根据文献报道，今后可将THAl剂量提高到100 mg/d，如果发生轻、中度不良反应，可以对症处理。MPT方案门诊治疗MM，方便患者，值得推广。

［1］张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准［M］.3版，北京：科学出版社，2008：232.

［2］Alexanian R，Haut A，Khan Au，et al.Treatment for multiple myeloma，combimation chemotherapy with different melphalan dose regimens［J］.JAMA，1969，208（9）：1680－1685.

［3］Singhal S，Mehta J，Desikan R，et al.Antitumoractivity of thalidomide in refractory multiple myeloma ［J］.N Eng JMed，1999，341（21）：1565－1571.

［4］Palumbo A，Facon T，Sonneveld P，et al.Thalidomidefor treatment of multiple myelomal：10 years later［J］.Blood，2008，111（8）：3968－3977.

［5］Hulin C，Facon T，Rodon P，et al.Efficacy of melphalan and prednisone plus thalidomide in patients older than 75 years with newly diagnosed multiple myeloma：IFM 01/01 Trial［J］.J Clin Oncol，2009，27（22）：3664－3670.