病毒性脑膜炎引发癫痫持续状态患者的用药监护

杨莉萍，张亚同，刘志鹤，胡 欣，孙春华（卫生部北京医院药学部，北京 100730）

癫痫持续状态是较常见的危急重症，处理不当或不及时可致残甚至死亡。目前，癫痫的治疗主要以药物为主，经典的抗癫痫药物以苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠和卡马西平为代表，新一代抗癫痫药物则有托吡酯、奥卡西平、拉莫三嗪和加巴喷汀等。几种传统的治疗癫痫持续状态的药物均存在一定的不良反应。本文报道一例病毒性脑膜炎引起的全面性癫痫发作患者，其初始治疗联合运用了多种抗癫痫药，均未达到治疗效果。在临床医师和药师共同努力下，调整治疗方案，最终使癫痫发作得以很好地控制。

1 病例概况

患者，女，21 a，既往无其他疾病史。2009年4月2日无明显诱因发热，体温最高达39.6 ℃，查WBC 2.72×109·L-1，NEUT 81.6%，服用百服宁、双黄连口服液效果不佳。4月4日来我院门诊就诊，给予阿昔洛韦、硫酸依替米星氯化钠注射液静脉滴注3 d，体温平稳。4月8日早上8:00，患者突发意识丧失，口有白沫，送校医院后转北医三院，查体BP 90/60 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），血糖5.2 mmol·L-1，神清，考虑晕厥待查。当晚7:00，患者于家中再次突发意识丧失，伴有左面部抽搐及肢体强直痉挛，口唇青紫，口吐白沫，双眼右上视，舌尖咬破，约持续20 s。来我院急诊科就诊，查体BP 90/60 mmHg，神志清楚但精神差，对两次发作没有记忆，颅神经阴性，颈软，Kernig征阴性，双侧Chaddock征阳性，考虑癫痫，行头CT未见明显异常，给予甘露醇、苯妥英钠0.3 g治疗。晚上10:00患者再次发作抽搐，性质同前，持续1 min，给予丙戊酸钠持续泵入。4月9日早上再次发作抽搐，为求进一步诊治收入我院神经内科。入院诊断：（1）病毒性脑膜炎，脑炎；（2）继发性癫痫。

2 临床药物治疗情况与用药监护

2.1 临床药物治疗情况

患者共住院9周，期间给予了抗病毒、抗癫痫和减轻脑水肿等治疗。入院后接受了三周的抗病毒治疗，脑炎症状基本得到控制。其他用药包括抗菌药物、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗组织胺药、镇静药和退烧药。由于其他药物对抗癫痫作用影响不大，本文主要对抗癫痫药物的应用进行分析。

表1 患者主要的抗癫痫药物治疗方案Tab 1 The major antiepileptic drugs of the patient

2.2 抗癫痫药物治疗方案与用药建议

患者入院时即给予苯妥英钠和丙戊酸钠联合治疗，以控制急性强直性癫痫发作。在给予苯妥英钠负荷剂量500 mg和600 mg 2 d后，改小剂量每天300 mg给药4 d，随后加量至每天400 mg。第6天测苯妥英钠血药浓度为6.42 μg·mL-1，没有达到治疗所需的有效浓度（10～20 μg·mL-1）。丙戊酸钠从每天800 mg开始用，第5天加大用量至1.2 g，第6、7天分别减量至800 mg和400 mg，第8天即停药。在停用丙戊酸钠当天，患者出现全身强直性抽搐和频繁小发作，从第9天至第15天出现癫痫持续状态。由于联合用药方案没有控制住入院第1天的急性强直性癫痫发作，第2天又加用苯巴比妥，给予负荷剂量每天480 mg，1 d后，以每天180 mg维持剂量用药3 d，随后加大用药量（200 mg）1 d，停药。三药合用对患者症状的控制仍然不好，第6天加用卡马西平，2 d后停用，改用咪达唑仑，同时停用了丙戊酸钠。

根据抗癫痫药起始剂量原则，苯妥英钠和丙戊酸钠不宜用于治疗强直性癫痫的急性发作，因为这两种药都需从小剂量用起，起效慢，难以控制急性发作的癫痫。而且，停药时应该逐渐减量然后再停，以避免停药反应，加重癫痫症状。该患者在合用上述两种药物不能控制症状时，停用了丙戊酸钠，引起撤药反应，造成癫痫持续状态。与此同时，苯妥英钠血药浓度尚未达到有效的治疗浓度，不能有效控制癫痫症状。

临床药师建议：（1）加大苯妥英钠的用量，并每天监测苯妥英钠血药浓度，直至达到有效而稳定的治疗浓度；（2）按照抗癫痫药物（除苯巴比妥）小剂量起始的原则和逐渐减量再停药的原则调整用药，避免加药和停药不当造成病情加重；（3）因丙戊酸钠既可置换血浆中的苯妥英钠，增加游离苯妥英钠浓度而加快其代谢，又可抑制代谢苯妥英钠的肝药酶，减少其代谢，从而造成苯妥英钠的血药浓度不稳定[1]。另外，苯妥英钠可以增加卡马西平的代谢，降低其血药浓度[2]，而卡马西平有增加苯妥英钠的血药浓度的作用[3]。为了避免药物相互作用带来的危险，不建议再加用丙戊酸钠或卡马西平。

2.3 苯妥英钠的血药浓度监测与剂量调整

用药第7天，苯妥英钠每日用量增加至600 mg，第8天减少至400 mg维持。到第12天，苯妥英钠的血药浓度（6.91 μg·mL-1）仍然在有效范围以下。第13天，苯妥英钠日用量增至700 mg，其血药浓度在第15～16天达10.6～10.7 μg·mL-1，属治疗浓度的下限。第14天和第16天患者脑电图显示有高频率和大幅度的棘波（见图1）。随后7 d平均用量为每天750 mg，其血药浓度上升至有效范围的上限，第19天达17.6 μg·mL-1，第23天达最高23.7 μg·mL-1。第19天及其之后脑电图显示高棘波的数量和幅度明显减少（见图1）。第22天停用阿昔洛韦，苯妥英钠的日用量从750 mg减至600 mg，2 d后又减至400 mg。阿昔洛韦对苯妥英钠代谢有抑制作用[4]。然而，该患者的苯妥英钠血药浓度并没有因停用阿昔洛韦而升高，相反随苯妥英钠使用剂量的减少而迅速下降，其作用机理尚不详。到第33天时，苯妥英钠血药浓度（9.9 μg·mL-1）已降到有效范围以下。第36天苯妥英钠日用量从500 mg加至600 mg，4 d后其血药浓度恢复至有效治疗范围，患者的癫痫症状得到了很好控制。苯妥英钠的每日用量及其血药浓度变化见图2。

2.4 苯巴比妥的血药浓度监测与剂量调整

图1 患者血药浓度变化与脑电图的关系C苯妥英钠-苯妥英钠血药浓度；C苯巴比妥-苯巴比妥血药浓度；*-由于停用苯巴比妥而未测定其血药浓度。Fig 1 The relationship of EEG and blood concentration of phenytoin and phenobarbitalC苯妥英钠-stand for the blood concentration of phenytoin; C苯巴比妥-stand for the blood concentration of phenobarbital; *-represent that the blood concentration wasn't determined because of discontinuing phenobarbital

图 2 苯妥英钠的每日用量及其血药浓度变化△- 代表苯妥英钠的每日用量；○- 代表苯妥英钠的血药浓度；↑- 代表临床药师提建议的时间点Fig 2 The daily dose and blood concentration of phenytoin△- stand for daily dose of phenytoin; ○- stand for the blood concentration of phenytoin; ↑- stand for the time point of suggestion from clinical pharmacist

住院第2天，该患者开始服用苯巴比妥，维持用量为每天180 mg，第6天的血药浓度已达到25.1 μg·mL-1。由于第7天停用苯巴比妥、第8天停用丙戊酸钠，患者癫痫症状加重，出现撤药症状。第12天苯妥英钠的血药浓度（6.91 μg·mL-1）尚在治疗窗以下，而脑电图显示大量高频率和大幅度的棘波，为了控制症状，在当天加用大剂量苯巴比妥。起始剂量即用到500 mg，第13天增加至700 mg，第14～16天维持在600 mg。苯巴比妥的血药浓度在第14天达到40.84 μg·mL-1，第16天高达56.5 μg·mL-1。虽然苯巴比妥血药浓度已大大超出有效范围的上限，但患者脑电图仍然显示大量高频率和大幅度的棘波。经分析认为：苯巴比妥血药浓度过高，患者有中毒的可能，甚至可能危及生命，故建议减少苯巴比妥的用药剂量。第17天苯巴比妥日用量减少至300 mg，第18天苯巴比妥血药浓度达到峰值75.3 μg·mL-1，同时，苯妥英钠也达治疗浓度（15.6 μg·mL-1）。第19天，脑电图中高棘波的数量和幅度明显减少，频率也大幅降低（见图1），苯巴比妥的血药浓度为63.1 μg·mL-1，苯妥英钠为17.6 μg·mL-1，患者的癫痫持续状态得到较好控制。第20天苯巴比妥日用量再减至200 mg，维持用药4 d后减量至150 mg，3 d后减至100 mg，维持3 d。第31天，患者的苯巴比妥血药浓度回落到40 μg·mL-1以下。第32天患者恢复神志，生命体征较平稳。苯巴比妥的每日用量及其血药浓度变化见图3。

图3 苯巴比妥的每日用量及其血药浓度变化△- 代表苯巴比妥的每日用量；○- 代表苯巴比妥的血药浓度；↑- 代表临床药师提建议的时间点Fig 3 The daily dose and blood concentration of phenobarbital△- stand for daily dose of phenobarbital;○- stand for the blood concentration of phenobarbital;↑- stand for the time point of suggestion from clinical pharmacist

2.5 椎体外系反应的控制

用药第23天，患者出现椎体外系反应，临床怀疑为托吡酯的副作用，加用氟哌啶醇以控制椎体外系的反应。然而，氟哌啶醇可能加重甚至引起癫痫症状，并不能对抗椎体外系反应，故建议停用氟哌啶醇。临床间断使用氟哌啶醇5 d后停用，并将苯巴比妥的用量减小至每天100～120 mg，椎体外系的反应在第34天以后消失。

精神抑制剂如苯巴比妥和氟哌啶醇都可以引起椎体外系症状[5]。该患者在发生椎体外系症状之前，一直使用苯巴比妥。而且苯巴比妥的血药浓度在第18天达到最高峰值75.3 μg·mL-1，之后5 d内的血药浓度都在60 μg·mL-1。第23天，苯巴比妥血药浓度仍然高达66.4 μg·mL-1，显然，患者出现的锥体外系症状是源于苯巴比妥的持续高浓度，而非托吡酯的副作用。氟哌啶醇的使用不但无助于症状的改善，相反有加重其症状的危险。所以，停用氟哌啶醇，降低苯巴比妥用量是符合患者当时的治疗需求的。

3 讨论

癫痫是一种由多种病因引起的慢性脑部疾病，以大脑神经元异常放电引起中枢神经系统功能失常为特征，具有突然发生、反复发作的特点[6-7]。1981年，国际癫痫联盟根据临床症状和脑电图特征，将癫痫发作划分为部分性发作、全身性发作、不能分类的癫痫发作三大类[8]。临床在治疗各种原因引起的癫痫时，首先考虑单药治疗方案。在必须联合用药时，第一种药物的剂量应该逐渐减量，第二种药物的剂量则要逐渐增加[9-10]。而在停药时，除苯妥英钠外，丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥和托吡酯都需逐渐减量，然后才能停用。如果骤然停用这些抗癫痫药，可能会导致癫痫持续状态，引起缺氧，甚至威胁生命。

需要说明的是，本文仅对该病例中出现的用药问题进行分析，以供参考。对临床医师正确的用药方案并没有太多的描述，其实，该患者的癫痫症状之所以能得到控制，主要受益于临床医师将苯巴比妥的用量增至麻醉剂量（每天 ＞ 500 mg）。而临床药师更关注的是在麻醉剂量下可能出现的不良反应，这就是临床医师和药师的侧重点不同。

总之，该患者入院治疗时即联合运用苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠和卡马西平，然后又骤然停用苯巴比妥、丙戊酸钠和卡马西平，造成患者的癫痫持续状态。在治疗过程中，临床药师负责监测抗癫痫药物的血药浓度，并及时提供合理的用药建议，在选择抗癫痫药物和调整剂量方面，提供了可靠的数据支持和参考意见，对症状控制起到积极的作用。

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