2003～2008年卫生部北京医院住院患者氟喹诺酮类药临床应用情况评价与分析Δ

刘治军，陈东科，傅得兴，杜冠华，胡 欣#(.卫生部北京医院，北京市 00730;.中国医学科学院药物所，北京市 00050)

抗感染药一直是临床使用最广泛的一类药物，也是在合理应用方面最饱受争议的药物之一。不恰当的抗感染治疗容易导致医疗资源的浪费和药源性的损害，最重要的是诱导病原微生物的耐药。因此优化抗感染的药物治疗成为目前关注的重点，卫生部也先后多次出台规范抗菌药物合理应用的指导性文件，如卫生部2004年颁布的《抗菌药物临床应用指导原则》、卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知(卫办医发〔2008〕48号)和卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知(卫办医政发〔2009〕38号)(简称38号文)。氟喹诺酮类药在近20年来得到快速发展，是目前抗感染治疗中的重要组分，具有广谱杀菌特性、组织穿透力强、过敏反应少、口服吸收良好、血浆消除半衰期长等特点，在临床使用逐年增加，而这种优势也容易导致其的滥用。

合理应用氟喹诺酮类药的话题早已引起我国医药学界的高度重视，我院也成立了相关监控机构并制定抗菌药物合理应用指导原则，规范和优化抗感染的药物治疗。本文对我院2003～2008年氟喹诺酮类药的临床应用情况进行分析和评价，供临床参考。

1 资料与方法

以我院2003～2008年6年间氟喹诺酮类药住院患者使用量为基础数据，剔除相关的外用药物或局部用药数据，结合我院检验科微生物室近6年的部分氟喹诺酮类药敏结果，对数据进行综合分析。

2 结果

2.1 2003～2008年我院氟喹诺酮类药不同品种使用数量

我院从2003年至今共系统应用(口服和静脉)氟喹诺酮类药7种19个品规，总体使用数量见表1，其中氟罗沙星是从2005年开始用于临床，培氟沙星2007年由于某种原因没有应用。各种氟喹诺酮类药临床用量的逐年变化见图1和图2。从趋势图来看，左氧氟沙星的临床使用量总体逐年下降，而莫西沙星的使用量在迅速增加。从金额来看，左氧氟沙星的金额下降与莫西沙星的增长互补，见图3。

表1 2003～2008年氟喹诺酮类药使用数量(瓶/支)Tab1 Consumption amount of quinolones from 2003 to 2008(bottle/ampule)

图1 2003～2008年我院氟喹诺酮类药的使用情况(数量)Fig 1 Consumption data of quinolones in our hospital from 2003 to 2008

图2 2003～2008年度我院左氧氟沙星的使用情况(数量)Fig 2 Consumption data of levofloxacin in our hospital from 2003 to 2008

图3 2003～2008年我院左氧氟沙星和莫西沙星的使用情况(金额)动态变化Fig 3 Dynamic change of the consumption sum of levofloxacin and moxifloxacin from 2003 to 2008 in our hospital

2.2 2003～2008年我院左氧氟沙星对病原菌耐药率(%)的变迁

对于甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌(MSSCoN)和甲氧西林敏感的金葡菌(MSSA)，左氧氟沙星的耐药率在2005～2007年间有上升趋势，但随着2007年使用量降低，2008年敏感性有升高趋势，用量也随之增加，见表2。

表2 2003～2008年我院左氧氟沙星对病原菌耐药率(%)的变迁Tab2 Change in bacterial resistance rate to levofloxacin from 2003 to 2008

2.3 2003～2008年我院环丙沙星对病原菌耐药率(%)的变迁

环丙沙星是对铜绿假单孢菌等革兰阴性杆菌有较好疗效的氟喹诺酮类药，因此可以代表氟喹诺酮药中对绿脓杆菌有效的部分品种。环丙沙星对部分病原菌耐药率变迁情况见表3，从表中可见，对于不动杆菌的耐药总体呈上升趋势，从2003年的30%逐渐到2008年的62.3%，但是对铜绿假单孢菌的耐药呈下降趋势，从2003年的40%左右降至2008年的18%。环丙沙星对产ESBL的菌株包括克雷伯菌和大肠埃希菌都有很高的耐药性，即使对不产ESBL的大肠埃希菌株也具有较高的耐药性，提示我院的临床医生应该谨慎应用环丙沙星治疗不动杆菌、大肠埃希菌和变形杆菌属的感染，但是对于绿脓杆菌、不产ESBL的克雷伯菌属和沙雷菌属感染，可以应用环丙沙星治疗或合用其他敏感药物。

表3 2003～2008年我院环丙沙星对病原菌耐药率(%)的变迁Tab3 Changes in bacterial resistance rate(%)to ciprofloxacin from 2003 to 2008

3 讨论

自1962年第1个氟喹诺酮类药萘啶酸问世以来，开启了一个氟喹诺酮类药的抗菌时代。目前氟喹诺酮类药一般分为:萘啶酸和吡哌酸等第1代，诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星等第2代，加替沙星、司帕沙星等第3代，莫西沙星、吉米沙星和安妥沙星等第4代。较早的氟喹诺酮类药对革兰阴性菌体外活性较强，对革兰阳性菌作用不强，后来发展的氟喹诺酮对革兰阴性菌、革兰阳性菌、非典型病原体以及厌氧菌都具有较好的活性。氟喹诺酮类药广泛用于呼吸道感染、复杂尿路感染、皮肤和软组织感染以及骨和关节感染等。

3.1 我院病原流行病学监测数据与氟喹诺酮类药的应用

我院目前氟喹诺酮类药以左氧氟沙星为主。诺氟沙星因为其耐药性问题逐渐局限于肠道感染的治疗，氧氟沙星已经被左氧氟沙星所代替，广泛应用于临床常见的各种感染，特别是在经验性用药方面，可以覆盖绝大多数的社区活动性肺炎的病原菌，如肺炎链球菌、卡他莫拉菌、流感嗜血杆菌以及支原体、衣原体和嗜肺军团菌的感染，另外，在一定情况下对铜绿假单胞菌的感染也有效，尤其适合伴有支气管扩张等肺结构改变的肺部感染患者。

以甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌(MSSCoN)和甲氧西林敏感的金葡菌(MSSA)来看，左氧氟沙星的耐药率在2005～2007年间有上升趋势，因此其使用量依次明显递减，2007年使用量达到降低，随之出现2008年左氧氟沙星对MSSCoN和MSSA的敏感性有升高趋势，其用量也随之增加。因此单纯从耐药性和使用量来看是相对合理的。与左氧氟沙星相对应的是莫西沙星。可以看到，左氧氟沙星使用量的减少，伴随了莫西沙星使用量的“补充性”增加。临床中发现，左氧氟沙星特别是某些国产品种在应用中，特别是在老年患者应用时显示出较明显的中枢兴奋作用，造成患者失眠、烦躁等，发生率较高。

由于自2007年来，美国IDSA/ATS颁布的CAP诊治指南[1]和中华医学会呼吸病学分会颁布的相关指南[2]也加大了对呼吸氟喹诺酮特别是莫西沙星在治疗存在合并症和非ICU住院患者的推荐力度，导致莫西沙星的使用量显著上升。另外，与莫西沙星相比，左氧氟沙星对厌氧菌的覆盖力度不够，同时由于相比左氧氟沙星而言，莫西沙星对铜绿假单胞菌作用有限，不会诱导铜绿假单胞菌耐药问题，而社区活动性肺炎的病原菌中铜绿假单胞菌较罕见，所以临床有逐渐用莫西沙星取代左氧氟沙星用于治疗社区获得性肺炎的趋势。

环丙沙星的应用量除个别年份外比较恒定。我院的体外药敏监测提示环丙沙星对不动杆菌、大肠杆菌和变形杆菌等敏感性差或逐年降低，而对铜绿假单胞菌一直保持较好的敏感性，因此环丙沙星的应用主要与其他抗菌药物合用治疗绿脓感染，而目前临床可以覆盖绿脓的抗生素包括碳青霉烯类、氨基糖苷类、环丙沙星等氟喹诺酮类药物、哌拉西林或头孢哌酮等部分β－内酰胺类抗菌药物，可选择范围大，因此环丙沙星应用数量一直平稳但不突出。

3.2 氟喹诺酮类药面临的挑战

总体来说，我国目前氟喹诺酮类药耐药问题特别突出，尤其是对大肠杆菌等革兰阴性杆菌已经出现较高耐药性[3，4]，因此卫生部2009年出台的“38号文”中明确指出“医疗机构要进一步加强氟喹诺酮类药临床应用管理，严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量”。中国人力资源和社会保障部发布的即将在2010年7月实施的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录2009版》也加强了对氟喹诺酮类药应用限制，规定氟罗沙星(注射剂)、吉米沙星(口服常释剂型)和莫西沙星(口服常释剂型和注射剂)为二线用药，即在确定一线氟喹诺酮类药物无效或不能耐受后应用，才可以通过医保支付。我们医院也加强了院内对氟喹诺酮类药应用的监测。

调查发现，我院ICU和CCU对病原微生物的培养鉴定和药敏试验很重视，送检率高，但是普通病房尤其在应用氟喹诺酮类药前送检率低，个别病房的抗感染治疗还是以经验用药为主，只有在控制感染出现困难无助时才进行微生物培养和药敏试验，这样导致我院的病原流行病学出现偏倚:即根据监护病房的病原学特点外推全院的细菌耐药情况，可能造成细菌耐药发生率的虚高现象，不利于普通病房根据医院病原微生物耐药的结果调整用药。

另外就是合理把握相关指南的推荐问题。指南在根据病原流行病学的基础上，结合循证医学证据推荐了首选药物，但是临床应用中容易受到厂家对这些指南的过度宣传和解读的影响，直接影响到临床治疗用药选择。

[1]Lionel AM，Richard GW，Antonio A，et al.Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community－Acquired Pneumonia in Adults[J].Clinical Infectious Diseases，2007，44:S27.

[2]中华医学会呼吸病学分会.社区获得性肺炎诊断和治疗指南[J].中华结核和呼吸杂志，2006，29(10):651.

[3]杨启文，徐英春，谢秀丽，等.全国10所医院院内与社区感染常见病原菌耐药性分析[J].中华医院感染学杂志，2009，19(9):1 133.

[4]中华医学会编.临床诊疗指南－呼吸病学分册[M].北京:人民卫生出版社，2009.