普罗布考联合阿托伐他汀对脑卒中患者抗动脉粥样硬化作用分析

马春潮,李光来,臧大维

动脉粥样硬化(AS)是全身动脉血管性疾病,包括颈动脉、颅内动脉、主动脉和冠状动脉等,其中颈动脉和颅内动脉粥样硬化病变是引起缺血性脑卒中的主要原因之一,可预测脑血管疾病的发生发展[1]。普罗布考(probucol)又名丙丁酚,大量的药理及临床实验发现普罗布考具有抗AS作用[2]。本研究旨在观察普罗布考联合阿托伐他汀治疗后,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高敏C反应蛋白(hs-CRP)等的变化,进一步研究其治疗AS的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取本院2007年1月—2008年1月住院且首次发生急性脑梗死患者90例,其中男 50例,女40例;年龄40岁～88岁(63.2岁±11.0岁)。符合全国第四届脑血管病学术会议修订的脑梗死诊断标准,发病时间≤24 h内的首次发病,且发病前两周内未使用任何降脂药物,全部经头颅磁共振成像(M RI)证实。患者均除外肝、肾、甲状腺疾病,近3个月内无大手术或严重创伤史、体循环血栓栓塞性疾病、全身感染性疾病和妊娠,心电图示QT间期延长等。将90例随机分为联合治疗组与单独治疗组,各45例。两组患者在年龄、性别、吸烟、体重指数、合并症、治疗药物种类等方面均无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。两组患者均未接受介入治疗。

1.2 治疗方法 所有患者均按脑梗死治疗方案给予抗血小板聚集、改善循环,保护细胞治疗,不使用其他降脂、消炎药物。采血后24 h内单独治疗组给予阿托伐他汀(辉瑞制药)20 mg,每晚1次;联合治疗组加用普罗布考(山东齐鲁制药)0.25 g,每日3次。

1.3 检测方法 所有入选患者均在入院后第2天晨起空腹采集静脉血10 mL,分离血清,-80℃冻存。hs-CRP的测定采用微粒子增强透射免疫法[3],试剂盒购自德国Herrenberg公司(正常值:成人0.58 mg/L～1.13 mg/L);血脂项目采用全自动生化分析仪(OLYMPUS AU5400)检测,在治疗前和治疗后2个月时分别检测 hs-CRP、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等指标。

1.4 统计学方法 应用SPSS 11.0统计软件进行分析,统计指标均行正态性检验,组间比较采用独立样本t检验,组内比较采用配对 t检验。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血清LDL-C、hs-CRP变化 两组患者治疗后 LDL-C、hs-CRP均较治疗前均显著降低(P＜0.01),但联合治疗组较单独治疗组降低更为明显(P＜0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后血清LDL-C、hs-CRP变化(±s)

表1 两组治疗前后血清LDL-C、hs-CRP变化(±s)

组别 n LDL-C(mmol/L)hs-CRP(mg/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后单独治疗 45 3.30±0.21 2.41±0.161) 1.78±0.26 1.02±0.091)联合治疗 45 3.29±0.24 2.27±0.111)2) 1.81±0.21 0.92±0.141)2)与同组治疗前比较,1)P＜0.01;与单独治疗组治疗后比较,2)P＜0.05

2.2 不良反应 两组患者均未发生严重不良反应。治疗组有2例出现恶心、腹胀,但均能耐受,给予对症处理后继续服药,坚持治疗。

3 讨 论

众所周知,LDL-C的升高对AS斑块的形成有着重要的作用,AS斑块主要由血管平滑肌细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、细胞外基质和细胞内外的脂质(主要是低密度脂蛋白)构成,近年来对氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)参与AS形成和发展的理论认识的加深,抗氧化剂已经用于抗AS的研究。

C反应蛋白(CRP)是由白介素-6刺激肝脏产生的急性期反应蛋白,hs-CRP升高预示着斑块的脆性增加,其发生脑卒中的危险性大大增加。Paseri等[4,5]体外实验曾发现CRP对人血管内皮细胞有直接的致炎症效应,CRP诱导人内皮细胞黏附分子的表达,从而启动或加速AS的发展,hs-CRP是目前公认的反映动脉粥样斑块稳定性、预测斑块破裂的生物标志物,可用于ACS的危险分层及预后,是脑卒中的独立预测因子,其机制可能与通过激活补体途径参与炎症反应,甚至促发斑块破裂及局部血栓形成、调节血管紧张性和通透性而影响神经元的能量供应以及加重组织及神经元的损伤[6]。本研究显示经阿托伐他汀治疗后,患者血清 LDL-C、hs-CRP明显降低,提示阿托伐他汀有抑制炎症反应、稳定斑块作用;并且加用普罗布考后,患者血清LDL-C、hs-CRP降低较单独治疗更为明显,提示二者联合可进一步抑制患者炎症反应、稳定斑块,与文献报道一致[7]。

许多研究表明,他汀类药物在抗AS治疗中起着极其重要的作用,而普罗布考作为一种强抗氧化剂使用于临床,其抗AS作用可能与以下机制有关:①首先它的脂溶性使其易于穿过内皮细胞到达血管壁及脂质斑块之间发生抗氧化作用,主要通过抑制LDL的氧化,从而抑制了斑块的形成,并且Braesen等[8]用WHHL家兔做实验,并取斑块组织检测其成分,发现普罗布考治疗组斑块面积、厚度和泡沫细胞数目明显减少,斑块中坏死性脂质核心成分显著减少而以平滑肌细胞为主从而使斑块趋于稳定,另外他们还观察到细胞内载脂蛋白β减少,这说明普罗布考不仅能抑制斑块的形成还可通过改变斑块的成分而发挥强大的抗AS的作用;②同时普罗布考有调节血脂作用,可以增加卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)和胆固醇转运蛋白(CETP)的血浆浓度,促进胆固醇的逆转运,并且可优化HDL的亚型,提高HDL抗AS作用[9,10];③其次有研究表明[11]它可以在离体实验中减少血管平滑肌细胞分泌白介素-1(IL-1)并抑制VSMC增殖,本研究亦显示可以明显降低hs-CRP从而能够通过抑制炎症反应从而起到抑制AS的作用;④它还具有改善内皮细胞功能、抑制内膜增生和血管重塑等多方面的作用。

综上所述,普罗布考联合阿托伐他汀通过降脂、抗氧化、抗炎等多方面协同抗AS,从而减少临床脑卒中事件的发生,并且安全、有效、耐受性好,为脑卒中患者的治疗和预防开辟了一条更为有效的新途径。

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