替罗非班对非ST段抬高性急性冠脉综合征的疗效和安全性观察

陈 洁,王敬萍,雷新宇,柴晓红,王日军,张晓娟

非ST段抬高性急性冠脉综合征(ACS)包括急性非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)和不稳定型心绞痛(UAP)。其共同的病理特征为动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂,并发不同程度的表面血栓形成,血管收缩,远端血管栓塞导致急性或亚急性的心肌缺血、缺氧。近年,国外研究表明血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂能够在原有ACS标准治疗的基础上再减少缺血事件的发生率[1,2]。而国内血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂还未得到广泛的应用,尤其在非介入病例中的应用经验不多。本研究旨在观察此类高危患者在原有标准治疗基础上联合应用国产替罗非班的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009年5月—2010年2月我院收治的高危UAP或 NSTEMI患者 46例,其中男 31例,女 15例,年龄(63.8±10.1)岁。入选标准:年龄18岁～80岁;症状发生在48 h内,有反复发作的胸痛,典型的ST-T改变或心肌酶学增高;同意自费应用替罗非班。排除标准:妊娠、哺乳期妇女;急性ST段抬高型心肌梗死;对替罗非班过敏者;血小板计数小于100×109/L;具抗凝治疗的禁忌症:如严重而未控制的高血压,1年内脑血管病史,1月内大的外科手术史,已知的凝血障碍,血小板减少或血小板异常史等;严重的肝肾功能不全;急性心包炎等。

1.2 给药方法 所有患者均予阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 g,每日1次。为避免应用多种抗栓剂,增加出血并发症,低分子肝素应用半量,如依诺肝素0.4 mL～0.6 mL,每日1次。同时给予硝酸酯类扩血管治疗、他汀类调脂、β受体阻滞剂降低心肌耗氧量等治疗。在以上常规治疗基础上,给予微量泵持续静脉泵入国产盐酸替罗非班(商品名欣维宁,武汉远大制药集团生产),先予0.4g/(kg◦min)的负荷量30 min,再以0.1 g/(kg◦min)剂量持续泵入48h～120h。个别高龄或合并轻度肾功能不全患者以 0.05 g/(kg◦min)剂量维持。

1.3 观察指标 患者入选后常规检查心电图、心肌酶、血常规,记录临床症状和体征,并观察其动态变化。观察用药前及用药后各72 h内心绞痛发作次数;记录用药前及用药后48 h 12导联心电图,以NST(12导联心电图中ST段压低≥0.1 mV的导联个数)表示心肌缺血的范围,以缺血最严重导联ST段压低值代表心肌缺血程度;用药前和用药后48 h血小板计数;用药后48 h临床出血情况。

1.4 统计学处理 使用SPSS 11.0统计软件分析,计量资料用均数±标准差(±s)表示,采用 t检验,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床疗效 用药后,心绞痛发作次数由(1.97±1.60)次减少至(0.19±0.40)次(P＜0.01)。详见表1。

2.2 心电图疗效 治疗后NST明显减少,ST段压低值亦明显减小,与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.01)。详见表1。

表1 治疗前后各项指标比较(±s)

表1 治疗前后各项指标比较(±s)

时段 n 心绞痛发作次数(次)NST(个)ST段压低(mm)血小板计数(×109/L)治疗前 46 1.97±1.60 4.68±2.21 1.61±0.96 225.66±68.75治疗后 46 0.19±0.40 1.89±2.00 0.52±0.56 232.72±66.39 P＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＞0.05

2.3 副反应 用药前后比较,皮肤黏膜、泌尿系统、消化系统出血发生的差异无统计学意义。用药前后无致命性出血发生,但用药后有2例轻度出血,表现为牙龈出血和鼻出血。

3 讨 论

非ST段抬高性ACS的主要发病原因是非闭塞性血栓形成,其成分为富含血小板的白色血栓,并且这类患者多为冠脉多支病变严重狭窄,伴有陈旧性心肌梗死、高血压、糖尿病等。对急性非ST段抬高性ACS的早期治疗应强调抗血小板、抗凝及血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的充分合理使用。血小板聚集在血栓形成中发挥先导而关键的作用。已在临床广为使用的抗血小板制剂(以阿司匹林、氯吡格雷为代表)只能通过阻滞血小板活化的一条途径来抑制血小板聚集,因而疗效有限。而血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂是一类全新的抗血小板药物,它通过与血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa受体结合,占据其上的结合位点,使GPⅡb/Ⅲa受体不能与纤维蛋白原结合,抑制血小板交联,从而抑制血小板性血栓形成发挥抗血小板作用。研究表明,与肝素和阿司匹林合用,可明显减少ACS患者缺血事件的发生率[1,2]。本研究亦观察到,替罗非班与阿司匹林、氯吡格雷及低分子肝素合用可显著减少非ST段抬高性ACS患者心绞痛发作次数、降低心肌缺血程度,缓解症状近而改善预后,为患者争取到进行冠脉介入治疗或冠脉搭桥手术的机会。

关于安全性,多数出血并发症的发生率增高,与过多或过长时间地应用肝素有关。本研究中为避免出血并发症的增加,联合应用低分子肝素时,低分子肝素减为半量;同时根据年龄及肾功能,酌情减少替罗非班剂量,最低剂量为0.05 g/(kg◦min)。结果表明出血的并发症与用药前比较无统计学意义,无致命性出血的发生,仅发现轻度出血有增加趋势。治疗前后血小板计数差异无统计学意义,亦未见严重的血小板减少症(血小板计数＜50×109/L)。提示应用替罗非班治疗具有良好的安全性。但据报道,严重血小板减少症多急性发作,故应在用药后4 h～6 h进行血小板计数,并在整个治疗过程中严密随访,本研究中每天均进行血小板计数检测。关于使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的疗程多长为宜,尚不清楚,多数研究采用2 d～3 d疗程,本研究中,某些重症患者应用2 d后仍有发作,故延长用药时间,最长应用5 d,此后心肌缺血得到更持久而稳定的改善,心绞痛发作次数明显减少。为近一步冠脉介入或冠脉搭桥治疗提供更好的条件[3-5]。

总之,替罗非班是一种高效、高选择性GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,其抗凝作用更全面、有效,安全性良好。在非ST段抬高性ACS患者的治疗中不但能显著控制心绞痛发作,改善心肌供血,近而可改善其近、远期预后。在冠心病的治疗领域具有良好的应用前景。

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[2]The RESTORE Investigators.Effects of platelet glycoproteinⅡb/Ⅲa blockade with tirofiban on adverse cardiac events in patients with unstable angina or acute myocatial infarction undergoing coronary angioplasty[J].Circulation,1997,96:1445-1453.

[3]李芳,余素琴,王琳.替罗非班对急性冠状动脉综合症患者临床症状和心电图的影响[J].临床心血管病杂志,2004,20(8):466-467.

[4]赵春杰,齐新.血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在急性冠脉综合症中的评价[J].医学综合,2003,9(7):409-411.

[5]盐酸替罗非班多中心临床研究协作组.盐酸替罗非班对急性冠状动脉综合症的疗效和安全性评价[J].临床心血管病杂志,2006,22(4):220-222.