锂盐与丙戊酸盐的药理学机制及神经保护作用

李晓白

锂盐与丙戊酸盐的药理学机制及神经保护作用

李晓白

双相障碍呈反复发作趋势，每一次发作都增加了以后进一步发作的危险性。反复发作可能导致较高的共病率，特别是物质滥用，并且，使患者社会适应水平进一步恶化。反复发作还增加了再住院的次数，产生更大的自杀的危险以及法律纠纷。目前，包括锂盐和丙戊酸盐（valproate，VPA)在内的心境稳定剂被广泛应用于双相障碍的治疗，但其药理学机制仍不明确。本文首先介绍锂盐与丙戊酸盐的药理学机制，然后集中讨论这两类药物的神经保护作用，并对这一领域的研究前景进行展望。

1 锂盐和VPA药理机制

1.1 离子作用机制

在锂盐用于临床治疗前，人们就发现躁狂以及双相障碍的患者细胞内离子浓度升高，例如，双相障碍患者细胞内的钠离子浓度比正常人要高出2～5倍［1］。研究表明，双相障碍的患者，特别是抑郁相的患者，钠、钾三磷酸腺苷（ATP)酶的活性下降，同时，钠离子潴留增加，而长期锂盐治疗引起了锂在体内的蓄积并增加了钠、钾ATP酶的活性。另外，双相障碍的患者还存在着细胞内钙离子的增加，锂盐治疗后，钙离子的水平可恢复到正常。因此，人们推测锂盐的治疗作用机制之一可能是通过钠-锂离子的互换进而降低患者增加的细胞内钠离子的浓度来发挥其治疗作用的［2］。同样，有证据表明，VPA通过对钠离子和钾离子的作用减少了神经元的兴奋性［3］。例如，VPA作用于电压依赖的钠离子通道，抑制了其活性和表达，从而保护了N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA)受体依赖的神经毒性作用［4］。

1.2 作用于中枢神经递质

锂盐和VPA治疗作用的另一个机制可能是对单胺中枢神经递质的影响。早期的研究集中于锂盐对突触前神经元的调节作用，如神经递质的合成与释放、代谢及再摄取。近年来，更多的研究集中在锂盐的突触后效应，如对信号转导机制的调节。儿茶酚胺在心境障碍中扮演了重要的角色。研究表明，锂盐能够减少突触前多巴胺能神经元的活性并在突触后神经元阻止了受体上调以及受体敏感性的形成［5］。另外，5-羟色胺（5-HT)被认为主要与双相抑郁关系密切。研究显示，锂盐能够引起突触水平5-HT的增加［6］。锂盐与多个5-HT受体具有生物化学作用，特别是5-HTIB，对该受体的作用被认为是锂盐治疗作用的一个重要靶点之一［7］。另一方面，VPA除了可能具有与锂盐类似的作用机制外，到目前为止，VPA抗癫痫的药理机制被认为主要是减少了神经元的兴奋性，这个效果可能是通过增加γ-氨基丁酸（GABA)受体的活性、对NMDA受体介导的谷氨酸能神经兴奋性的负性调节以及对钠离子通道门控的调节从而限制了动作电位的频度来实现的［8，9］。对谷氨酸能神经兴奋性传导的抑制以及对GABA神经传导作用的增强是VPA对心境调节作用的核心机制［10］。

1.3 作用于信号转导系统

环腺苷酸（cAMP)对调节单胺中枢神经递质介导的细胞内效应与神经化学作用具有重要意义。cAMP信号转导的一个重要途径是对蛋白激酶A（PKA)的影响。双相障碍患者的脑尸检研究证明患者颞叶皮层存在着cAMP结合以及PKA活性的改变，动物实验显示，治疗剂量的锂盐能够抑制PKA的磷酸转移酶的活性。另外，锂盐通过增加最低基线值以及通过减少最高水平值来缓解cAMP的波动，从而稳定了这个信号转导通路［11］。脑内许多肾上腺素、胆碱以及5-HT能受体都与磷酸肌醇/蛋白激酶C（PKC)系统相连。越来越多的研究显示，磷酸肌醇/PKC信号传导系统在双相障碍中意义重大［12，13］。早在20世纪70年代就有研究发现锂盐减少了脑内肌醇的水平，所以有人提出肌醇消耗假说来说明锂盐的治疗效果。该假说认为，锂盐的治疗机制是由于抑制了肌醇单磷酸酶因而消耗了肌醇水平［14，15］。

锂盐和VPA的抗躁狂效果还可能与减少PKC的活性有关［16］。PKC是二酰甘油（DAG)的一个作用靶点，也是锂盐的另一个作用目标。它在大脑中呈现异质性分布，调节中枢神经转导，如神经元兴奋性、神经递质的释放以及基因表达的长程改变。

花生四烯酸（AA)作为大脑中重要的第二信使通路的介导因子，通过受体-G蛋白耦联激活的磷脂酶A2（PLA2)从膜磷脂中释放出来。研究显示，锂盐减少了大脑中磷脂的更新率［17］，并且，锂盐还减少了一个AA特异性的PLA2的基因表达和蛋白的量以及环氧化酶的蛋白水平，丙戊酸盐和卡马西平同样具有上述的效果［18］。这些结果说明心境稳定剂能够影响AA的更新。

近年来，人们对双相障碍对大脑的影响有了进一步的认识，逐渐认为双相障碍最终存在着细胞的可塑性以及回复性（resilience)障碍。磁共振成像以及脑尸检证实了双相障碍患者大脑结构的异常，而且这种异常独立于患者的情绪状态而持续存在。例如，结构影像学研究发现，心境障碍患者的一些特异区域，如前额叶、纹状体以及海马的灰质体积下降。另一些脑尸检研究证实，患者的隔核、纹状体、前额叶皮层的背外侧（DLPFC)和眶额皮层的体积、细胞数量以及细胞体的大小都存在减少或降低。除了神经元的病理性改变外，重性抑郁和双相障碍的患者还表现出胶质细胞的数量和密度的下降，DLPFC处与少突细胞以及和髓鞘相关的基因表达也存在减少。因此，有学者认为双相障碍的中枢神经系统病变存在着神经进展性，并提出所谓“引火假说”（kindling model)，指疾病在反复发作后，逐渐失去了内在代偿功能，因而更容易被刺激引起新的发作，而导致这一过程的主要原因是因为机体各种内外原因所致的神经元变性、坏死或凋亡［19］。与这些新的发现和假说相对应，人们对锂盐和丙戊酸盐的作用机制也有了进一步的认识，以下从神经保护的角度分别论述锂盐以及VPA的神经保护作用。

2 锂盐的神经保护作用

2.1 神经保护性蛋白

锂盐的神经保护作用包括通过诱发神经营养/神经保护蛋白来抑制NMDA受体的功能［20］。神经营养因子介导了神经元的分化与生存，调节突触神经递质的释放并阻止神经元凋亡和神经元变性。长期锂盐治疗充分地增加了神经保护蛋白如Bcl-2的水平。Bcl-2是第一个被发现具有调节细胞凋亡的保护性蛋白，它能够抑制由于神经营养因子的剥夺、糖皮质激素以及氧化应激导致的细胞凋亡和细胞坏死。研究表明，锂盐增加了中枢神经系统的Bcl-2，主要表现在海马、前额叶皮层以及纹状体［21］。锂盐还减少了前细胞凋亡蛋白53［22］，另外，它还激活了丝氨酸-苏氨酸特异的蛋白激酶Akt，该酶家族受磷脂酰肌醇激酶信号转导通路调节［23］。此外，锂盐还能够保护谷氨酸以及NMDA受体活性产生的有害后果［21］。再有，长期锂盐治疗减少了海人藻酸引起的谷氨酸脱羧酶的下降，还增加了海马新生细胞的增殖和生存［24］。临床研究显示，锂盐或VPA治疗的患者前额叶皮层值比未治疗的患者明显增加［25］，另有研究证实，锂盐增加了大脑灰质体积以及标志神经元活性的NAA的量［26］。

2.2 锂盐与糖原合成激酶3（GSK-3）

GSK-3可能是锂盐的另一个作用靶点。GSK -3是一个丝氨酸-苏氨酸激酶，正常情况下在细胞中高度表达，多种信号转导途径的异常都可能使其失去活性。近年来的研究表明，该酶通过作用于tau蛋白和突触蛋白调节多种细胞骨架的形成从而在中枢神经系统中扮演重要角色，特别是在调节细胞凋亡以及细胞恢复的过程中发挥的重要作用得到了越来越多的重视。细胞对糖皮质激素以及雌激素的反应均与GSK-3调节通路相关。一般来说，低活性的GSK-3能够阻止细胞凋亡。锂盐对GSK-3的作用可能是它发挥治疗效果的机制之一。在动物实验中，锂盐可能通过对GSK-3的抑制影响了类躁狂行为［27］。锂盐可以通过增加由Akt介导的抑制作用来直接或间接地抑制GSK-3［23］。药理学以及遗传学手段导致的GSK-3β抑制具有表现出和锂盐相同行为的效果，相反，GSK-3β的过度表达使动物产生活动过度以及躁狂［28］。

3 丙戊酸盐的神经保护作用

3.1 抗氧化作用

和锂盐一样，VPA也具有抵抗大脑氧化应激的作用。在大鼠的皮层细胞，VPA对氧化应激的伤害具有保护作用，这个作用主要是通过抑制脂质的过氧化反应和蛋白氧化过程来实现的［29］。另外，VPA还能够调节对于氧化应激具有重要保护性作用的3个谷胱甘肽S-转移酶（GST M1，A3，A4)的表达，而锂盐只增加了其中的一种，即GSTM1的mRNA和蛋白的水平，说明这两种药物具有不同的机制［29］。谷胱甘肽是大脑中内源性的抗氧化物，长期的VPA和锂盐给药能够增加这个肽类物质的水平，同时增加了该酶的一个限率合成酶—谷氨酸—半胱氨酸连接酶的表达。长期的锂盐和VPA给药还充分抑制了谷氨酸诱导的细胞内自由钙离子的增加，同时也抑制了脂质过氧化反应、蛋白氧化过程、DNA片段以及细胞死亡的发生，这些机制可能关系到心境稳定剂对双相障碍的治疗效果［25］。

3.2 VPA影响蛋白激酶路径

关于VPA对蛋白激酶通路的影响，肯定的结论较多。VPA激活了前存活蛋白激酶，如蛋白激酶B（PKB/Akt)、丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs)以及其他激酶如磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K)，VPA还抑制了GSK-3β［10］。如前所述，肌醇耗竭假说认为，锂盐和VPA的作用机制在于它们都对磷酸肌醇循环施以作用，从而导致细胞中肌醇的耗竭，其结果影响了磷酸肌醇信号转导。然而，值得一提的是，VPA在这个机制上与锂盐非常不同。VPA主要是抑制肌醇-I-磷酸盐（MIP)的合成，导致肌醇单磷酸盐和肌醇两方面的水平下降［30］。这两个药物都能通过下列机制使肌醇耗竭：对高亲和性的肌醇转运体的抑制、下调其mRNA的水平［31］。另外，这两种药物都能够减少肌醇1，4，5-三磷酸的水平，但锂盐是通过对肌醇多磷酸酯酶的抑制，而VPA则是通过减少PIP3的产物来达到这个效果的［32］。另外，锂盐阻止了IP3依赖的钙离子的释放，而VPA对细胞钙离子没有影响［33］。VPA通过PI3K/PKB或Akt发挥的神经保护作用是VPA的重要功能，但其详细的机制还有待研究。

另一个参与神经元存活的蛋白激酶通路为MAPKs。研究发现，VPA能够激活细胞外信号调节激酶（ERKs)，从而调节转录因子的活性和基因表达。VPA诱发MAPKs活性可能遵循下列途径：VPA作用于磷脂酰胆碱，然后，被磷脂酶A2转化成溶血磷脂酰胆碱，接下来通过PI3K/Janus激酶2/MEK-依赖的通路作用于ERK。然后，通过作用于激活蛋白-1（AP-1)-1转录因子影响了基因表达，如那些影响轴索生长以及细胞存活的相关因子，从而达到神经保护的作用［34］。研究还表明VPA能够增加大鼠海马齿状回的神经再生［35］。

与锂盐一样，VPA也能够抑制GSK-3β的活性，但其作用途径不如锂盐清楚。这两种药物都能够增加GSK-3β的抑制性磷酸化，但机制有异。VPA以浓度依赖的方式抑制GSK-3β，导致β-连环蛋白（WNT信号转导标识)在胞质和细胞核都有所增加［36］。同样，VPA也能够降低PKC的活性、PKC亚单位以及PKC的主要基质MARCKS的表达，后者与神经元的发育成熟关系密切［37］。

3.3 影响转录因子、促进神经再生

VPA通过影响众多的转录因子发挥它在临床上的长期效果，其中一个重要的转录因子为AP-1，这个蛋白由不同种Jun和Fos蛋白家族成员构成的二聚体组成，该蛋白影响了大脑功能如神经发育、神经可塑性以及神经变性。概括地说，VPA增加了AP-1介导的基因表达，其中介机制可能是对GSK -3β的抑制［10］。VPA对AP-1的影响导致一些基因表达其活性，如GAP-43、Bcl-2以及5-HT2A［38，39］。VPA的另一个对转录因子的调节为核因子NF-kB，间接地调节免疫反应［40］。

VPA影响基因表达的另一个机制是对组蛋白脱乙酰酶（HDACs)的抑制作用，后者在多个位点对基因表达具有反向调节作用［41］。这个功能使VPA参与了神经元生存以及细胞死亡过程。例如，VPA增强了神经营养因子，如脑源性神经营养因子（BDNF)、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF)从而发挥其神经保护作用和改善记忆的作用。众多研究还发现VPA具有增加神经再生的功能，其机制主要是通过激活ERK通路以及增加神经保护性作用来达到的［39］。例如，VPA可能刺激神经保护性因子的合成和分泌、增加了BDNF和GDNF的mRNA表达［42］。最近的研究还显示，VPA引起了多种神经保护性基因的表达，如TrkB，BDNF，MnSoD以及NeuroD等［43］。

4 小结

本文介绍了临床上常用的两种主要心境稳定剂锂盐以及VPA的作用机制，包括从对离子、中枢神经递质的作用到对信号转导通路的影响以及对基因表达的改变等多个方面。越来越多的证据表明，双相障碍的患者大脑存在着持续进展的神经变性改变，导致中枢神经结构与功能的损伤，而锂盐和VPA具有明显的神经保护作用，这可能是这类药物发挥治疗效果的最终机制。随着对心境稳定剂作用机理的理解，为我们研发新的药物提供了广阔前景［44］。例如，从细胞内信号转导的途径来考虑，作用于蛋白激酶（它莫西芬，一种PKC的抑制剂［45］、GSK-3以及AA的化学物质很可能具有潜在的治疗价值。再如，从神经保护的角度，那些能够拮抗NMDA受体、糖皮质激素受体以及能够抑制谷氨酸释放的化学物质都可能减少患者的神经元变性，通过发挥其神经保护作用而达到治疗效果。

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（本文编辑：武春艳)

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