随机对照研究比较喹硫平与氟哌啶醇治疗精神分裂症的疗效

贾竑晓高 瑞刘 嘉王 刚何瑞荣朱 虹卜 力张燕敏许 英

随机对照研究比较喹硫平与氟哌啶醇治疗精神分裂症的疗效

贾竑晓1，2高 瑞2刘 嘉1王 刚2何瑞荣2朱 虹2卜 力2张燕敏2许 英2

目的 研究喹硫平对精神分裂症患者认知功能及生活质量的改善作用。方法 将62名住院或门诊的急性期精神分裂症患者随机分为两组，分别给予喹硫平（n=32)和氟哌啶醇（n=30)治疗，随访16周。分别在基线、第8周、第12周和第16周用阳性与阴性综合征量表（PANSS)、生活质量和满意度自评问卷（Q-LES-Q)、持续性操作测验（CPT)、威斯康星卡片分类测验（WCST)以及成人韦氏智力量表（WAIS)中的数字广度项目盲法评定精神症状、生活质量和满意度以及认知功能。采用重复测量的方差分析比较两组结果。结果 喹硫平组有17例完成16周的随访，氟哌啶醇组为14例。喹硫平组与氟哌啶醇组各时点PANSS评分均比基线改善，组间无明显差异。喹硫平组的4个时点平均（标准差)Q-LES-Q得分改善［分别为：49.0（8.1)分，51.2（7.0)分，54.3（10.6)分，54.1（10.3)分，F= 11.70，P＜0.001］，而氟哌啶醇组无明显改善［分别为：49.5（7.8)分，51.3（8.0)分，50.0（8.7)分，50.5（8.9)分；F=0.33，P=0.701］。在第16周时喹硫平组Q-LES-Q得分高于氟哌啶醇组（t=2.27，P= 0.026)。第8周至第16周，喹硫平组WCST完成分类数、CPT的反应时间、WAIS数字广度评分与基线比均明显改善，而氟哌啶醇组的不同时点间评分无明显差异。结论 虽然根据PANSS结果，急性精神分裂症患者用喹硫平和氟哌啶醇治疗的疗效相当，但是持续用喹硫平治疗16周者比持续用氟哌啶醇治疗者的生活质量更好，认知缺陷更少。

精神分裂症 生活满意度 喹硫平

目前对精神分裂症治疗结局的评价正由既往症状缓解的单维度评价方式变为同时考虑症状缓解程度、功能水平和精神卫生的健康状况的综合评价方式。因此对药物疗效的判定也应采取上述综合的综合评价方式［1］。生活质量是评价功能水平和精神卫生的健康状况的重要指标［2］。认知功能是精神分裂症治疗结局的重要预测因子［3］。因此从认知功能、生活质量和精神症状可以综合评定药物对精神分裂症治疗结局的影响。由于既往多从单一角度的评价方式评定喹硫平的疗效，影响对其综合治疗效果的认识，为此本研究以氟哌啶醇为对照，以随机开放的方法观察喹硫平改善精神分裂症患者的认知功能、生活质量和精神症状的疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象

研究对象为北京安定医院2007年6月—2009年6月的住院及门诊患者，入组标准如下：①符合疾病及有关健康问题的国际分类第10版（ICD-10)中精神分裂症诊断标准；②年龄18～45岁；③病程≤10年；④初中以上文化程度；⑤能配合完成研究；⑥无神经系统慢性疾病、精神活性物质滥用，近3个月内无电休克治疗史；⑦入组前1个月未系统应用喹硫平或氟哌啶醇治疗；⑧在仔细阅读完知情同意书，充分理解其中内容并自愿情况下，患者家属签署知情同意书。符合上述标准者共62例，其中男性37例。35例为住院患者。所有患者皆处于急性期，但能配合完成认知测查。

1.2 方法

采用随机数字表的随机方法将62例患者随机分为两组，分别给予喹硫平（阿斯利康制药有限公司生产，商品名：思瑞康)和氟哌啶醇片（上海九福药业有限公司生产)治疗。研究过程中不预防性使用苯海索，只在出现锥体外系反应时，给予2～4 mg/d。入组后分别于分别在基线期、第8周、第12周和第16周评估精神症状、认知功能、生活质量与满意度。由不知道患者分组和用药情况的1个研究医生评估认知功能和精神症状，生活质量和满意度由患者自评。

评估工具如下：

采用阳性与阴性综合征量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)评定临床精神症状。评分越高，表示患者的精神症状严重程度越高。采用生活质量和满意度自评问卷（Quality of Llife Enjoyment and Satisfaction Questionnaire，Q-LESQ)［4］评估生活质量和满意度。该问卷要求患者对近7天自身满意度进行评估，共设16个条目，涵盖身体健康、心情、社会关系、一般活动、对治疗及整体生活状态的满意程度。满意度分为5个等级（很不满意、不满意、一般、满意、很满意)，很不满意为1分，很满意为5分。评分越高，表示患者的生活质量和满意度越高。

用以下3种工具评估认知功能。

采用持续性操作测验（Continuous Performance Test，CPT)软件测查注意力，记录平均反应时间。反应时间越短，表示被试的注意力越好。

选用威斯康星卡片分类测验（Wisconsin Card Sorting Test，WCST)［5］评估执行功能。WCST所测查的是根据以往经验进行分类、概括、工作记忆和认知转移或心理灵活性的能力。选择与精神分裂症关系密切的完成分类数和持续性错误反应数作为评定和统计指标。完成分类数数值越大，持续性错误反应数越少，表示患者的执行功能越好。

采用成人韦氏智力量表（Wechsler Adult Intelligence Scale，WAIS)中的数字广度项目测查工作记忆。完成的数字广度项目数越多，表示患者的工作记忆越好。

主要观察指标为研究终点时认知功能、生活质量与满意度量表和PANSS的评分。次要观察指标为比较两组认知功能、生活质量与满意度量表和PANSS随时间变化而发生的改善的情况。

1.3 数据处理和统计分析

全部数据应用SPSS13.0软件进行统计处理。采用意向治疗（ITT)人群的数据分析。将其中未能观察到全部治疗过程的病例资料，用最后一次观察数据结转到试验最终结果（LOCF)。对两组患者的PANSS评分、生活质量评分及各认知测查项目评分的组间和组内比较采用重复测量的方差分析，组间的比较用分组的主效应表示，组内的比较用时间的主效应表示。进一步的简单效应分析，同一时间点两组各观察项目评分的比较用两样本t检验分析，同一组内各时间点各观察项目评分的两两比较仍用无组间因素的重复测量方差分析。采用完全随机化设计的两样本t检验比较两组患者的年龄、病程以及受教育年限，χ2检验比较两组性别构成。以P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

喹硫平组32例，剂量范围300～800 mg/d，平均剂量（标准差)为530（60)mg/d。氟哌啶醇组30例，剂量4～20 mg/d，平均剂量10.9（3.6)mg/d。两组在年龄、病程、发病年龄以及受教育年限间的差异无统计学意义，见表1。喹硫平组第8、12、16周分别脱落7例、10例和15例，氟哌啶醇组分别为9例、12例和16例，各时点差异有无统计学意义（P＞0.05)。喹硫平组脱落的原因主要有药物的镇静和困倦等不良反应影响患者生活和学习，或部分病例疗效不足。氟哌啶醇组脱落的原因主要有药物的锥体外系反应，或部分病例疗效不足。喹硫平组合用苯海索例数比氟哌啶醇组少，见表1。

表1 患者人口学资料

2.2 两组认知功能的比较

以各项认知功能的基线数据为协变量，对两组基线、第8周、第12周和第16周各项认知功能评分进行重复测量设计的方差分析。

在第16周时，喹硫平组WCST完成分类数大于氟哌啶醇组的；第8、12、16周时喹硫平组CPT注意反应时间短于氟哌啶醇组；分组效应显示喹硫平组数字广度得分大于氟哌啶醇组。而两组间WCST持续错误数无明显差异。见表2。

表2 32例喹硫平治疗和30例氟哌啶醇治疗的急性精神分裂症患者认知功能比较

表2 32例喹硫平治疗和30例氟哌啶醇治疗的急性精神分裂症患者认知功能比较

基线第8周第12周第16周F值P值WCST完成分类数喹硫平组5.2（1.0)5.5（0.8)5.6（0.7)5.7（0.7)43.26＜0.001氟哌啶醇组5.2（0.9)5.2（0.9)5.2（1.0)5.2（1.0)1.64 0.082 t值0.35 1.23 1.79 2.33 35.72△＜0.001△P值0.729 0.223 0.079 0.024 5.35#0.025#WCST持续错误数喹硫平组43.3（18.5)33.6（18.4)32.1（17.8)29.9（17.9)0.67 0.498氟哌啶醇组43.5（19.6)38.3（24.8)40.8（24.8)39.0（24.5)0.22 0.768 t值0.05 0.86 1.62 1.70 0.61△0.526△P值0.957 0.396 0.109 0.095 2.91#0.094#

续表2 32例喹硫平治疗和30例氟哌啶醇治疗的急性精神分裂症患者认知功能比较

续表2 32例喹硫平治疗和30例氟哌啶醇治疗的急性精神分裂症患者认知功能比较

注：△时间主效应的F值和P值；#组间主效应的F值和P值

基线第8周第12周第16周F值P值CPT平均反应时（ms)喹硫平组749（128)686（141)678（136)678（125)14.05＜0.001氟哌啶醇组792（130)796（110)805（106)807（109)0.68 0.498 t值1.27 3.49 4.16 4.43 9.35△＜0.001△P值0.210＜0.001＜0.001＜0.001 16.76#＜0.001#WAIS数字广度喹硫平组11.3（2.7)11.8（2.7)11.9（2.7)11.9（2.6)7.31＜0.001氟哌啶醇组11.1（1.9)11.2（2.2)11.2（2.2)11.1（2.3)2.08 0.122 t值0.26 0.89 1.29 1.38 8.65△＜0.001△P值0.795 0.378 0.202 0.172 5.51#0.023#

2.3 两组生活质量和满意度的比较

第16周时喹硫平组Q-LES-Q得分高于氟哌啶醇组。喹硫平组各时点间Q-LES-Q得分有差异，第8周、第12周和第16周的得分均高于基线；而氟哌啶醇组各时点间Q-LES-Q得分无明显差异。见表3。

表3 两组Q-LES-Q得分比较

表3 两组Q-LES-Q得分比较

注：△时间主效应的F值和P值；#组间主效应的F值和P值

基线第8周第12周第16周F值P值喹硫平组（n=32)49.0（8.1)51.2（7.0)54.3（10.6)54.1（10.3)11.71＜0.001氟哌啶醇组（n=30)49.5（7.8)51.3（8.0)50.0（8.7)50.5（8.9)0.33 0.701 t值0.57 0.83 1.78 2.27 4.33△0.017△P值0.574 0.412 0.081 0.026 2.21#0.143#

2.4 两组PANSS的比较

同一时点两组间PANSS评分差异无统计学意义。同一组中不同时点间PANSS评分差异均有统计学意义，无论是喹硫平组还是氟哌啶醇组，第8周、第12周和第16周PANSS评分均小于基线。见表4。

表4 两组PANSS评分比较

表4 两组PANSS评分比较

注：△时间主效应的F统计量和P值；#组间主效应的F统计量和P值

基线第8周第12周第16周F值P值喹硫平组（n=32)56.4（10.4)40.7（6.4)40.0（5.7)38.9（5.3)88.10＜0.001氟哌啶醇组（n=30)55.5（6.6)43.6（7.3)41.6（7.9)40.9（7.9)78.18＜0.001 F值0.41 1.67 0.95 1.19 164.97△＜0.001△P值0.682 0.100 0.344 0.239 0.84#0.363#

3 讨论

本研究主要观察喹硫平对精神分裂症患者认知功能及生活质量的改善作用。研究结果表明喹硫平在改善精神分裂症患者认知以及生活质量和满意度方面优于氟哌啶醇。上述研究结果与既往研究结果一致［6，7］。但本研究中喹硫平组患者WCST持续错误数与基线相比虽有减少的趋势，但无统计学差异。这与Purdon等［8］的研究结果不一致。该研究者的研究结果显示喹硫平能明显减少精神分裂症患者的WCST持续错误数。本研究中WCST持续错误数的标准差较大，要显示阳性结果需要较大的样本量，因此本研究的阴性结果可能与样本量相对不足有关。

基线的人口学资料显示，喹硫平组患者苯海索应用的比例明显少于氟哌啶醇。由于苯海索对记忆有一定的影响，因此喹硫平对工作记忆的改善优于氟哌啶醇可能与此有一定关系。但这种改善也可能和其药理学特点有关。在非典型抗精神病药物中，喹硫平有较强的5-HT1A受体激动作用［9，10］，而这种激动作用可促进前额叶皮层DA的释放；喹硫平的代谢物去甲喹硫平较强地结合NE转运体，较强地抑制突触间隙NE的再摄取［11］，而前额叶皮层的DA和NE与注意、工作记忆和执行功能有密切的关系；另外，喹硫平和D2受体结合后能够快速解离，因而不影响包括认知功能在内的DA神经元的正常神经生理传导。因此喹硫平的上述药理学特点可能是其改善精神分裂症工作记忆的另外的原因。

喹硫平组和氟哌啶醇组PANSS评分结果提示喹硫平能明显改善精神分裂症患者的精神症状，疗效与氟哌啶醇相当。

综上所述，在完成随访的患者中，喹硫平对精神分裂症的疗效与氟哌啶醇相当，但能更好地改善患者的认知功能和生活质量。

但本研究未进行双盲设计，样本量偏小，今后应在随机双盲对照设计的基础上，扩大样本量进一步验证上述结论。

声明：本研究受到阿斯利康公司研究者发起研究基金（Investigator Initiated Study，IIS)资助，特此致谢。

1 Lambert M，Marinis TD，Pfeil J，et al.Establishing remission and good clinical functioning in schizophrenia：predictors of best outcome with long-term risperidone long-acting injectable treatment.Eur Psychiat，2010，25（4)：220-229

2 Couture SM，Pennl DL，Roberts DL.The functional significance of social cognition in schizophrenia：a review.Schizophr Bull，2006，32（S1)：S44-S63.

3 Green MF，Kern RS，Braff DL，et al.Neurocognitive deficits and functional outcome in schizophrenia：are we measuring the right stuff？Schizophr Bull，2000，26（1)：119-136.

4 Endicott J，Nee J，Harrison W，et al.Quality of life enjoyment and satisfaction questionnaire：a new measure.Psychopharmacol Bull，1993，29（2)：321-326.

5 Heaton RK.Wisconsin card sorting test manual.Florida：Psychological Assessment Resources，1981.

6 Keefe RS，Sweeney JA，Gu H，et al.Effects of olanzapine，quetiapine，and risperidone on neurocognitive function in early psychosis：a randomized，double-blind 52-week comparison.Am J Psychiat，2007，164（7)：1061-1071.

7 Meltzer HY，Sumiyoshi T.Does stimulation of 5-HT1A receptors improve cognition in schizophrenia？Behav Brain Res，2008，195（1)：98-102.

8 Purdon SE，Malla A，Labelle A，et al.Neuropsychological change in patients with schizophrenia after treatment with quetiapine or haloperidol.J Psychiat Neurosci，2001，26（2)：137-149.

9 Shayegan DK，Stahl SM.Atypical antipsychotics：matching receptor profile to individual patientˊs clinical profile.CNS Spectr，2004，9（10 Suppl 11)：6-14

10 Meltzer HY.Serotonin2A receptors in schizophrenia：relation to suicide.Arch Gen Psychiat，1994，51（12)：1003-1004.

11 Nyberg S，Takano A，Grimm S，et al.PET-measured D2，5-HT2，and norepinephrine transporter（NET)occupancy by quetiapine and N-desalkyl-quetiapine in non-human primates. Eur Neuropsychopharm，2007，4（17)：254-255.

Random ized controlled 16-week trial of the effect of quetiapine on the quality of life and cognitive functioning of patients in acute episodes of schizophrenia

Jia Hongxiao1，2，Gao Rei2，Liu Jia1，Wang Gang2，He Ruirong2，Zhu Hong2，Bu Li2，Zhang Yanmin2，Xu Ying2.1.National Key Laboratory of Cognitive Neuroscience and Learning，Beijing Normal University，Beijing 100875；2.Beijing Anding Hospital，Capital Medical University，Beijing 100088

Background：Comprehensive evaluation of second-generation antipsychotic medications requires assessment of their effects on quality of life and cognitive functioning in addition to the standard assessment of their effect on positive and negative symptoms.M ethods：62 inpatients and outpatients in an acute episode of schizophrenia were randomly assigned to treatment with quetiapine（n=32)or haloperidol（n =30)and followed for 16 weeks.The Positive and Negative Symptoms Scale（PANSS)，self-completion Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire（Q-LES-Q)，Continuous Performance Test（CPT)，Wisconsin Card Sort Test（WCST)，and the Digit Span Test subtest of the Weschler Adult Intelligence Scale were blindly administered at baseline，8 weeks，12 weeks and 16 weeks.Results：17 of the 32 patients（53%)in the quetiapine group and 14 of the 30 patients（47%)in the haloperidol group completed the 16 weeks of treatment.Both groups showed significant improvement over time based on the mean PANSS scores and there were no significant differences in mean PANSS scores between the groups at any time period. However，the mean（sd)quality of life measure improved over the 4 time periods in the quetiapine group［49.0（8.1)，51.2（7.0)，54.3（10.6)，54.1（10.3)；F=11.70，P＜0.001］but not in the haloperidol group［49.5（7.8)，51.3（8.0)，50.0（8.7)，50.5（8.9)；F=0.33，P=0.701］.At week 16 the mean quality of life scorewas significantly higher in the quetiapine group than in the haloperidol group（t=2.27，P=0.026). There were also significant improvements in the results of the WCST，CPT，and Digit Span Test from weeks 8 to 16 in the quetiapine group but not in the haloperidol group.Conclusion：Despite similar outcomes based on the PANSS，after 16 weeks of treatment patients with acute schizophrenia who continue on treatment with quetiapine have a better quality of life and less severe cognitive deficits than patients who continue on treatment with haloperidol.

Schizophrenia Quality of life Quetiapine

2010-06-12)

（本文编辑：张红霞)

1.北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室100875；2.首都医科大学附属北京安定医院100088。电子信箱jhxlj@ yahoo.com.cn