锂盐在精神疾病中的应用

陈华+季建林

摘 要 锂盐作为情绪稳定剂用于治疗双相情感障碍已有60多年的历史，大量研究证明锂盐用于治疗急性躁狂以及对预防双相情感障碍的反复发作有效。锂盐还具有独特的预防自杀风险的效应，可降低情感障碍患者的自杀风险。最近锂盐在神经精神方面的应用研究有了新的进展，其独特的机制更是在不同的领域中被发现并应用，锂盐通过作用于GSK-3的抑制来发挥神经保护作用，这种保护作用对神经退行性疾病阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病的防治具有潜在用途。几个旨在评估锂盐对这些疾病疗效的临床试验正在进行中。

关键词 锂盐 情绪稳定剂 神经保护 神经营养 精神障碍

中图分类号：R971.4 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）19-0009-04

The application of lithium in mental disorder

CHEN Hua*， JI Jianlin**

（Department of Psychological Medicine， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Lithium as a mood stabilizer has been used in the standard pharmacological treatment of bipolar disorder （BD） for more than 60 years. It remains to be recommended by many treatment guidelines as the first-line treatment for acute mania， and prophylactically for recurrent manic and depressive episodes. Lithium can help prevent suicide and is associated with a lower risk for all-cause mortality in patients with mood disorders. Evidence from preclinical studies suggests that neuroprotection induced by lithium is mainly related to its potent inhibition of the enzyme glycogen synthase kinase-3 （GSK-3） and its downstream effects， which may have a potential use in the treatment of a wide variety of neurodegenerative disorders such as Alzheimers， Parkinsons and Huntingtons diseases. Several clinical trials are also underway to assess the therapeutic effects of lithium on these disorders.

KEY WORDS lithium； mood stabilizers； neuroprotective； neurotrophic； mental disorders

锂盐在精神医学中的使用可以追溯到19世纪中叶，但直到1949年澳大利亚的Cade医生首先将柠檬酸锂和碳酸锂用于治疗精神运动性兴奋。1954年Schou发表了一项治疗双相情感障碍躁狂发作的随机对照研究，在这项研究中发现锂盐具有预防抑郁发作的作用[1]。在经年的临床实践中有大量研究验证锂盐不仅对双相情感障碍中躁狂、抑郁的反复发作有肯定的疗效和预防作用，而且具有独特的预防自杀风险的效应[2-4]。最近几年关于锂盐在神经精神方面的研究有了新的发现，随着细胞和分子生物学的发展，研究发现锂盐通过作用于GSK-3、Wnt、Akt和神经递质来发挥神经保护作用，这种离子的保护作用对阿尔茨海默病和神经退行性疾病的防治有潜在用途，动物和临床实验表明锂盐可以用于治疗急性脑损伤（缺血等）和慢性神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等）[5]。本文通过对锂盐在临床及实验性治疗中应用的复习，探索这个经典的情绪稳定剂在精神疾病的神经保护方面的潜在应用前景。

锂盐在双相情感障碍中的应用

自20世纪70年代美国FDA通过将锂盐作为躁狂治疗的标志性药物以来，大量的前瞻性、双盲、安慰剂对照研究证实锂盐是治疗急性躁狂发作的标准药物。多数研究报告认为锂盐用于治疗急性躁狂发作以及长期维持治疗对预防双相情感障碍反复发作有效[2-4]。

在维持期的应用

锂盐被认为是双相情感障碍维持期治疗的标准，在一个荟萃分析数据中显示锂盐比安慰剂更有效地预防双相情感障碍的发作[相对危险度（RR） 0.65；95%可信区间（CI）为0.50、0.84]，特别是在预防躁狂复发中具有显著性优势（RR 0.61， 95% CI=0.39， 0.95），但在预防抑郁复发（RR 0.72， 95% CI 0.49， 1.07）中没有统计学显著性差异。在双相情感障碍患者选择锂盐作为维持治疗时需要考虑疾病的亚型、坚持治疗的可能性及对药物的耐受性、治疗剂量的不确定性等因素[6]。

个体化研究

由于锂盐在高剂量治疗时存在安全性问题，在一项中等剂量的锂盐治疗双相情感障碍的研究（LiTMUS）中合并对患者进行优化的个体化治疗（optimized personalized treatment，OPT）中，研究者将283例双相情感障碍的门诊患者随机分配至开放、灵活、中等剂量的锂盐联合OPT治疗6个月或单独接受OPT治疗6个月，发现与单独OPT治疗组相比，锂盐联合OPT治疗组的患者接受第二代抗精神病药物的比例更小（分别为48.3%和62.5%）。但也仅只有1/4的患者达到症状完全缓解，所以在目前双相情感障碍的治疗中既要考虑疾病的生物学因素，同时也要关注社会心理因素对疾病的影响，应强调个体化治疗方案的制定[7]。

作用机制

目前锂盐用于双相情感障碍治疗的潜在机制研究表明，锂盐在细胞内和分子水平调节作为靶标的神经传递的第二信使系统，通过对腺苷酸环化酶、磷酸-肌醇磷脂通路以及蛋白激酶C的影响可能有助于抑制过度兴奋性的神经传递；可降低多巴胺和谷氨酸神经递质的兴奋性，增加抑制性神经递质（氨基丁酸）传递，参与可以减少狂躁和抑郁发生的氧化应激反应[8]。另外，锂盐对神经保护的作用也是治疗机制的关键，锂盐可能通过抑制糖原合酶激酶-3（GSK-3），上调神经营养因子（BDNF）的表达影响细胞的信号转导和细胞凋亡等，增加了保护性蛋白质（如脑源性神经营养因子）和2型淋巴瘤B-细胞，并通过对GSK-3的抑制，减少患者认知功能的衰退。除了锂盐，其他药物如丙戊酸盐和拉莫三嗪，亦有使GSK-3氨基端的一个丝氨酸磷酸化后而显著抑制其活性，起到改善情绪作用。这些研究结果支持了抑制GSK-3是锂盐治疗双相情感障碍假说[9]。磁共振成像（MRI）研究表明，罹患双相情感障碍患者的前额叶灰质神经细胞萎缩和细胞密度降低，显示较低水平的N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、它的降低反映双侧海马区神经元活性降低，神经元萎缩、变性、丢失。双相情感障碍的病理机制与神经细胞受损有关，锂盐的神经保护作用有助于其在情感障碍中的疗效[9]。

锂盐对难治性抑郁的治疗及预防自杀

锂盐在难治性抑郁及预防自杀中的研究发现，锂盐有独特的预防自杀的作用，Cipriani等[10]在锂盐预防情感障碍患者自杀的荟萃分析研究中发现，锂盐与安慰剂相比能够有效减少自杀的人数（比值比为0.13， 95% CI 0.03， 0.66），并减少各种因素导致的死亡（比值比为0.38， 95% CI 0.15， 0.95），但在预防自伤行为的控制上锂盐与安慰剂相比没有明显优势（比值比为0.60， 95% CI 0.27， 1.32）。在抑郁障碍的患者中锂盐与安慰剂相比可明显降低自杀风险（比值比为0.36， 95% CI 0.13， 0.98）和各种因素导致的死亡（比值比为0.13， 95% CI 0.02， 0.76）。锂盐是一种有效的降低情感障碍患者自杀风险的治疗药物，主要通过减少双相情感障碍的复发、降低攻击和冲动行为而产生预防自杀效应。锂盐对于难治性抑郁的治疗有循证依据，其独特的预防自杀的特点使之有别于其他药物[2-4，10]。

锂盐在其他精神疾病中的应用

精神分裂症

锂盐合并二代抗精神病药物用于治疗双相情感障碍，其潜在的协同或增效作用可辅助治疗精神分裂症。虽然锂盐辅助治疗在早期的研究中似乎有些获益，但在一些设计良好且长期的临床研究中发现，这种策略并没有充分证据证明锂盐对治疗精神分裂症有效，所以也没有得到FDA的批准。然而有趣的是在精神分裂症患者和大鼠精神分裂症模型中发现GSK-3β蛋白和mRNA的表达均下降[9]。

脑卒中

脑卒中相当大的比例为脑缺血，缺血诱导谷氨酸分泌增加并伴随着过度刺激谷氨酸受体，尤其是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，如炎症、氧化应激、钙超载促进神经细胞缺血性损伤。相关锂盐诱导的神经保护作用的机制是复杂的，可能包括下调促凋亡p53基因失活NMDA受体，减少细胞凋亡；上调抗凋亡Bcl-2和热休克蛋白激活细胞存活的PI3K/AKT通路，抑制缺氧诱导激活的GSK-3。在一个诱导永久性大脑动脉闭塞模型（MCAO）中已有报道使用锂盐可以减少梗死体积，减少神经功能缺损，而且在短暂的缺血再灌注模型也有相应的效应。在各种动物模型中观察到在控制条件下进行可预测卒中的风险中锂盐预防性治疗的优势显著，如心脏外科手术、颈动脉内膜切除术、短暂性脑缺血发作这类疾病中，预防性地使用锂盐可能是有利的。另外脑卒中常伴发血管性抑郁症和认知功能障碍，这些疾病的治疗缺乏令人满意的药物，动物模型的研究结果对于锂盐在临床上的应用提出了假设[8-9]。

亨廷顿病

亨廷顿病（Huntingtons disease，HD）是一种遗传性的常染色体显性遗传的神经退行性疾病，病理改变累及基底节及纹状体神经元，临床特征为进行性恶化的运动、认知功能及精神障碍三联征。锂盐对谷氨酸神经损伤的预防似乎可以治疗HD，特别是因为HD的病理生理特点表现出的NMDA受体超敏或过度激活。最初研究发现在动物模型中的锂盐的神经保护作用是通过Bcl-2的诱导和抑制GSK-3β介导的。锂盐在治疗剂量范围内显著降低卟啉酸诱导纹状体病变，能明显地减少患者不自主的舞蹈样动作并显著提高其自主运动和运动功能。一项研究表明，HD患者在疾病早期会更多获益于锂盐的治疗，锂盐和抗精神病药物的联合治疗也显示有益。当锂盐作为唯一的治疗药物能够改善运动和认知功能的进展性恶化。应当指出的是，在这些研究中患者的样本量较小且锂盐治疗的持续时间也比较短，故难以评估锂盐的潜在优势[9，11]。

阿尔茨海默病

虽然阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）的发病机制还不是很清楚，但β淀粉样蛋白（Aβ）的异常堆积和清除的失衡、神经原纤维缠结（Tau蛋白）和Tau蛋白过度磷酸化可能是AD的首要原因。长期锂盐治疗可抑制GSK-3而阻止Aβ产生，在培养的神经细胞和神经元相关细胞中，长期的锂盐治疗在很大程度上抑制Aβ诱导的外源性超Tau蛋白磷酸化，下调Bcl-2蛋白，抑制神经细胞凋亡。在一个初期临床研究中发现在患双相情感障碍的患者中使用锂盐治疗与其他治疗方法相比，患者的认知功能和记忆评分更高。研究证明，在双相情感障碍患者中长期使用锂盐治疗可以减少AD的患病率。在丹麦的一项长达10年的回顾性研究中发现持续使用锂盐治疗患老年期认知功能障碍的程度要低于相同状况的一般人群。在德国的一项研究发现使用锂盐治疗AD患者10周显著增加血清脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）水平，认知功能障碍的减分率与血锂浓度呈负相关。然而，在另一项33例AD患者研究中，锂盐治疗10周后GSK-3的活性没有影响或也未发现认知功能改善。类似小样本短时间的研究显示锂盐治疗没有明显的疗效，所以仍需要大样本长期的研究来论证锂盐治疗AD的充分证据。虽然锂盐治疗患AD的患者的不良反应报道较少，但仍需进行监测[9， 12]。

帕金森病

帕金森病（Parkinsons disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，主要是65岁以上老年人群中由于黑质多巴胺能神经元的受损引起静止性震颤、肌强直、运动迟缓、步态不稳等表现。在培养的神经细胞中发现锂盐可防止6-羟基多巴胺和神经毒素1-甲基-4-苯基吡啶（MPP）诱导神经细胞的死亡。此外，对小鼠长期的锂盐治疗可防止MPP诱导的神经毒性。最近的一项研究进一步表明，锂盐通过对GSK-3的抑制而防止高浓度的L-3，4-二羟基苯丙氨酸（L-DOPA）诱导的神经元细胞死亡。锂盐可以防止纹状体多巴胺受体脱敏，一项双盲交叉研究显示锂盐显著减少运动障碍。尽管众多研究显示锂盐的相关的神经保护作用对帕金森病患者有帮助，但仍需进行长期的研究来进一步探索[9]。

迟发性运动障碍

迟发性运动障碍（tardive dyskinesia，TD）是一种特殊而持久的锥体外系反应，主要见于长期服用大剂量抗精神病药物的患者。一般认为是长期阻断纹状体多巴胺能受体后反应超敏所致，也可能与基底节γ-氨基丁酸（GABA）功能受损有关。虽然以前的Cochrane评价不建议常规使用锂盐来治疗迟发性运动障碍，但最近几年的随访研究表明，在一些长期使用抗精神病药物的患者中使用锂盐对迟发性运动障碍有有益[9]。

展望

锂盐作为一种已在人类安全使用的药物，目前在临床试验中用于治疗各种脑部疾病。近年来，来自不同实验室的研究显示越来越多的证据集中在锂盐用于治疗各种的神经精神疾病，GSK-3活跃是参与细胞凋亡和许多神经退行性疾病的病理生理基础，锂盐通过对GSK-3的抑制起到神经保护和神经营养的作用减缓神经退行性疾病，增强神经再生，改善行为表现和认知功能。另外，锂盐可以抑制肌醇单磷酸酶（IMPase），降低肌醇和肌醇三磷酸（IP3）水平而诱导自噬参与神经退行性疾病相关的蛋白聚集。新的研究证据表明，锂盐和其他情绪稳定剂如丙戊酸钠对特定的microRNA参与调控抗凋亡蛋白的表达，锂盐和丙戊酸盐联合治疗产生叠加的神经保护作用，如酒精引起的神经退行性疾病、脆性X综合征（FXS）、唐氏综合征、多发性硬化（MS），其在克雅氏病中也表现出具有潜在的应用价值。但一些临床研究结果尚不一致，故有必要开展一些长期的大型临床试验来探究这些差异的原因[8-9]。

参考文献

Shorter E. The history of lithium therapy[J]. Bipolar Disord， 2009， 11（ Suppl 2）： 4-9.

Baldessarini RJ， Tondo L， Davis P， et al. Decreased risk of suicides and attempts during long-term lithium treatment： a meta-analytic review[J]. Bipolar Disord， 2006， 8（5 Pt 2）： 625-639.

Goodwin FK. Rationale for using lithium in combination with other mood stabilizers in the management of bipolar disorder[J]. J Clin Psychiatry， 2003， 64 （Suppl 5）： 18-24.

Cipriani A， Pretty H， Hawton K， et al. Lithium in the prevention of suicidal behavior and all-cause mortality in patients with mood disorders： a systematic review of randomized trials[J]. Am J Psychiatry， 2005， 162（10）： 1805-1819.

Chuang， DM. The antiapoptotic actions of mood stabilizers： molecular mechanisms and therapeutic potentials[J]. Ann N Y Acad Sci， 2005， 1053： 195-204.

Goodwin， GM， Geddes JR. Latest maintenance data on lithium in bipolar disorder[J]. Eur Neuropsychopharmacol， 2003， 13 （Suppl 2）： S51-S55.

Nierenberg AA， Friedman ES， Bowden CL， et al. Lithium treatment moderate-dose use study （LiTMUS） for bipolar disorder： a randomized comparative effectiveness trial of optimized personalized treatment with and without lithium[J]. Am J Psychiatry， 2013， 170（1）： 102-110.

Malhi GS， Tanious M， Das P， et al. Potential mechanisms of action of lithium in bipolar disorder. Current understanding[J]. CNS Drugs， 2013， 27（2）： 135-153.

Chiu CT， Chuang DM. Molecular actions and therapeutic potential of lithium in preclinical and clinical studies of CNS disorders[J]. Pharmacol Ther， 2010. 128（2）： 281-304.

Cipriani A， Girlanda F， Agrimi E， et al. Effectiveness of lithium in subjects with treatment-resistant depression and suicide risk： a protocol for a randomised， independent， pragmatic， multicentre， parallel-group， superiority clinical trial[J/OL]. BMC Psychiatry， 2013， 13： 212 [2014-01-07]. http：//www.biomedcentral.com/content/pdf/1471-244X-13-212.pdf.

Chiu CT， Liu G， Leeds P， et al. Combined treatment with the mood stabilizers lithium and valproate produces multiple beneficial effects in transgenic mouse models of Huntingtons disease[J]. Neuropsychopharmacology， 2011， 36（12）： 2406-2421.

Huang HC， Klein PS. Multiple roles for glycogen synthase kinase-3 as a drug target in Alzheimers disease[J]. Curr Drug Targets， 2006， 7（11）： 1389-1397.

（收稿日期：2014-03-24）