注射用利培酮微球与口服利培酮对精神分裂症血浆催乳素及社会功能的影响

刘林晶 陈远岭 陆万美 王怀印 李方敏 潘建设

注射用利培酮微球与口服利培酮对精神分裂症血浆催乳素及社会功能的影响

刘林晶 陈远岭 陆万美 王怀印 李方敏 潘建设

目的 比较两种不同剂型的利培酮（注射用长效利培酮微球与口服利培酮)对精神分裂症患者血浆催乳素及社会功能的影响。方法 74例口服利培酮≤4 mg/d达6周且病情稳定的门诊精神分裂症患者，被随机分为注射长效利培酮微球组（注射组，利培酮剂量每2周为25～50 mg)和口服利培酮组（口服组，利培酮剂量≤4 mg/d)。于分组前及分组后4周、8周、16周检测患者的血浆催乳素水平，于分组前和分组后8周、16周以个人和社会功能量表（Personal and Social Performance，PSP)评定患者的社会功能，以阳性和阴性症状量表（PANSS)、临床疗效总评量表中的病情严重程度（GGI-SI)及Simpson锥体外系副反应评定量表（SEPS)评定疗效和不良反应。结果 注射组37例患者中，有30例（82.1%)完成研究，口服组37例患者中，有32例（85.7%)完成研究，将完成全部研究的患者的资料纳入统计分析。分组前两组的PNASS、CGI-SI及SEPS评分比较均无统计学差异。分组治疗16周后，两组的PANSS评分及CGI-SI评分均下降，但两组间比较无统计学差异；注射组、口服组的SEPS评分的均数（标准差)为3.7（2.5)和5.1（2.8)，（t=2.12，P=0.037)。分组治疗8周后，注射组与口服组的血浆催乳素均数（标准差)分别为48.2（15.7)μg/L及54.2（18.8)μg/L，（t=2.59，P=0.012)，两组的PSP评分的均数（标准差)分别为70.9（9.7)及65.3（11.1)，（t=2.01，P=0.049)；分组16周后，注射组与口服组的血浆催乳素浓度的均数（标准差)分别为31.5（17.1)μg/L及58.5（16.8)μg/L，（t=6.24，P＜0.001)，两组的PSP评分的均数（标准差)分别为79.3（6.0)及66.1（9.6)，（t=6.44，P＜0.001)。两组血浆催乳素水平的差异有统计学意义（F=4.79，P=0.033)，两组PSP分值的差异有统计学意义（F=8.70，P=0.005)。结论 与口服利培酮相比，注射长效利培酮微球后患者出现的锥体外系不良反应较轻，高催乳素血症的程度较低，社会功能恢复较好。

精神分裂症 长效利培酮微球 催乳素 社会功能

现代精神分裂症治疗目标已从单纯强调疗效发展到重视安全性和恢复社会功能，使患者回归社会，患者的社会功能已作为评估结局和复发的预警指征之一［1，2］。口服利培酮作为第一个在我国上市的非典型抗精神病药物，其疗效确切，被广泛应用于临床治疗。近年来，随着研究的进展，其不良反应日益受到重视，如在内分泌方面引起的高血浆催乳素血症［3，4］，影响患者服药依从性和社会功能的恢复，使药物使用受限。

注射用长效利培酮微球为第一个非典型抗精神病药物的长效制剂，上市以来以其依从性好、疗效确切、安全性高［5］受到欢迎。但其安全性研究多局限于锥体外系不良反应、血液生化代谢等方面，对血浆催乳素浓度和社会功能恢复的影响国内尚未见此类报道，国外报道亦较少［6-9］，本文就此做初步探讨。

1 对象与方法

1.1 研究对象

为温州康宁医院的门诊患者。纳入标准：符合中国精神疾病分类诊断标准第3版精神分裂症的诊断标准，病程≤24月；年龄16～45岁；近半年未服用典型抗精神病药、5-羟色胺再摄取抑制剂，未使用麻醉剂、抗高血压药、H2受体拮抗剂，无化疗、骨髓移植等可引起血浆催乳素升高的因素；入组前使用口服利培酮（维思通)≤4 mg/d共6周，处于稳定期，临床疗效达显著进步，阳性和阴性症状量表（PANSS)总分≤70分，临床疗效总评量表中的病情严重程度（CGI-SI)≤3分，Simpson锥体外系副反应评定量表（SEPS)≤11分。共纳入74例门诊精神分裂症患者，男38例，女36例。均获得患者或家属的知情同意。

1.2 研究方法

采用随机数字表法将研究对象分为两组，每组37例，两组分别为：口服组，维持原剂量利培酮≤4 mg/d；注射组，口服利培酮维持原剂量≤4 mg/d，分组日开始注射长效利培酮微球25 mg，2周后每2周注射1次50mg［10］，第3周末口服利培酮剂量减半，第4周末（第3次注射)停用口服利培酮。有报道高剂量利培酮引起催乳素升高更明显［11］，每2周注射1次长效利培酮50 mg，达稳态浓度后D2受体占有率均超过65%，可以达到有效治疗目标，而剂量过高（每2周注射75 mg长效利培酮，达稳态浓度后D2受体占有率超过80%)可加重各种不良反应［12］，故本研究口服组予中低剂量利培酮≤4 mg/d，注射组予每2周注射利培酮50mg。长效利培酮注射3周后方能达到稳定的利培酮血药浓度，4周达到活性物质9-羟利培酮稳定血浓度［12］，故本文研究采取注射组口服利培酮剂量维持≤4 mg/d，第3周末减半，第4周末（第3次注射)停用。

于分组前和分组后4周、8周、16周分别测血浆PRL及分组前和分组后8周、16周测个人和社会功能量表（PSP)。

注射组脱落7例（17.9%)，其中3例因经济无法承受而换用口服利培酮，2例居住地远不方便注射，1例注射部位疼痛不能耐受，1例精神分裂症后抑郁合用氟西汀而停止研究；口服组脱落5例（14.3%)，其中2例因锥体外系反应不能耐受，2例女患者停经，1例失访原因不详。注射组有30例（82.1%)完成研究，其中男17例，女13例，平均年龄34.1（8.7)岁，每2周平均注射利培酮48.3（5.4)mg（按2周后剂量计)。口服组有32例（85.7%)完成研究，其中男20例，女12例，平均年龄（标准差)为32.7（7.7)岁，平均口服利培酮3.5（0.6)mg/d。两组患者的性别（χ2=0.22，P= 0.640)、年龄（t=0.71，P=0.481)、经济状况、文化程度、职业等均无统计学差异。

口服利培酮均为每日中午、晚上各服用1次，注射利培酮微球时间间隔为14天。检测血浆催乳素浓度的采血时间为：口服利培酮组于前1天晚服药12小时后；注射组均为治疗后第4周末、8周末、16周末的早晨。血液标本送杭州爱迪康医学检验中心检验，使用德国西门子DPC IMMULITE 2000检测仪，仪器试剂编号为“医疗器械注册证编号：国食药监械（进)字2005第3401373号”，采用化学发光，夹心法检测。结果参考值：35.00 μg/L（由试剂厂商提供)。经过每年卫生部室间质评且成功通过，证明了实验室的各项要求符合卫生部对该项目的检验规定。

采用PANSS、CGI-SI与SEPS评估临床疗效和不良反应。采用个人和社会功能量表（Personal and Social Performance，PSP)评估患者的社会功能。PSP是在社会和职业功能评定量表基础上开发的，已发展用于专门评估精神分裂症患者的社会功能［13］。中文版PSP的内部一致性Cronbach α值为0.84，研究者之间一致性Kappa值为0.56（ICC=0.94)，重测一致性ICC=0.95，PSP总分与功能大体评定量表有较好的相关性（ICC=0.95)，可用于临床实践和研究中评估急性期和稳定期精神分裂症患者的人际交往和社会功能，具有良好的信度和效度［14］。本课题组3位精神科主治医师参加了中华医学会精神病学分会中国PSP研究小组关于PSP的系统培训，并获得了培训证书。

1.3 统计分析

收集完成全部研究的患者的资料，采用SPSS 17.0统计软件。统计方法有：χ2检验、独立样本t检验、配对样本t检验、重复测量的统计（F)分析。

2 结果

2.1 分组前和分组后16周两组PANSS、CGISI、SEPS评分比较

PANSS评分：注射组和口服组分组前分别为48.9（5.8)和48.8（7.3)，（t=0.09，P=0.929)，分组后16周分别为45.7（6.4)和46.8（4.6)，（t= 0.82，P=0.417)，治疗前、后两组患者的PANSS总分比较无统计学差异。

CGI-SI评分：注射组和口服组分组前分别为2.0（0.9)和2.1（0.9)，（t=0.40，P=0.609)，分组后16周分别为1.6（0.8)和1.5（0.8)，（t= 0.51，P=0.609)，治疗前、后两组患者的疾病严重程度比较无统计学差异。

SEPS评分：注射组和口服组分组前分别为5.4（2.9)和5.8（2.5)，（t=0.46，P=0.645)，分组后16周分别为3.7（2.5)和5.1（2.8)，（t=2.12，P= 0.037)，提示口服改用注射利培酮后，患者的锥体外系不良反应较轻。

2.2 两组血浆催乳素浓度比较

与基线比较，注射组催乳素水平治疗4周时无改变（t=1.57，P=0.126)，在16周时下降（t= 5.01，P＜0.001)；口服组血浆催乳素浓度在治疗后均升高，在16周时治疗前后血浆泌乳素的升高有统计学差异（t=5.42，P＜0.001)。与口服组比较，注射组基线和治疗4周时血浆催乳素水平无统计学差异，治疗8周、16周时注射组明显降低，差异有统计学意义，见表1。经重复测量方差分析，治疗后两组的血浆催乳素浓度的差异有统计学意义（F=4.79，P=0.033)。

表1 两组患者在治疗各时点血浆催乳素浓度比较 μg/L，

表1 两组患者在治疗各时点血浆催乳素浓度比较 μg/L，

组别例数分组前分组后4周8周16周注射组口服组t值P值30 32 47.2（21.2) 46.0（20.5) 0.23 0.822 46.0（19.5) 48.5（22.7) 0.46（19.5) 0.644 48.2（15.7) 54.2（18.8) 2.59 0.012 31.5（17.1) 58.5（16.9) 6.24＜0.001

2.3 两组PSP评分比较

基线PSP评分两组无明显差异。与口服组比较，注射组PSP分值于8周、16周均升高，见表2。与基线时相比，注射组8周（t=4.88，P＜0.001)、16周（t=9.78，P＜0.001)PSP分值升高；口服组分值差异无统计学意义（F=0.308，P=0.736)；经重复测量方差分析，两组PSP分值有统计学差异（F=8.70，P=0.005)。

表2 两组患者各治疗时点PSP评分比较

表2 两组患者各治疗时点PSP评分比较

组别例数分组前分组后8周16周注射组口服组t值P值30 32 66.0（9.8) 64.1（10.5) 0.75 0.456 70.7（9.7) 65.3（11.1) 2.01 0.049 79.3（6.0) 66.1（9.6) 6.44＜0.001

3 讨论

目前国内对注射用长效利培酮微球的研究较少，其对催乳素和社会功能方面的影响尚未见报道。国外相关研究显示，与口服利培酮相比，接受注射利培酮治疗者具有更低的血浆利培酮和9-羟利培酮浓度，更小的血浆浓度波动范围（长效利培酮微球峰/谷比值为1.7～2.1，口服利培酮峰/谷比值为3.5～3.6，)更低的垂体D2受体占有率（长效利培酮微球66%～68%，口服利培酮为60%～80%)、更快的D2受体解离速度［6］，D2受体的相对低的占有率和快速解离带来内源性多巴胺水平的恢复，这个特点在不同的脑区回路带来不同的获益：前额叶腹内侧和背外侧D2受体的快速解离使这个区域的多巴胺有所恢复，从而改善阴性症状、情感症状和认知功能；在黑质纹状体回路的D2受体快速解离带来EPS减少；在丘脑垂体通路带来催乳素升高的减少［7］。另有观点认为D3受体阻断促进前额叶和扣带前回肾上腺皮质激素的释放，可以改善灵长类认知功能，增强大鼠社会认知（工作记忆、注意力、被动回避)［8，9］，推测不同剂型利培酮对D3受体的亲和力可能存在差异，注射利培酮可更好地改善认知功能。

精神分裂症的社会功能恢复与其阴性症状、锥体外系反应、反复发作、病程迁延等密切相关。本研究显示继续口服利培酮与与换用注射长效利培酮微球后患者的PANSS评分、CGI-SI评分均降低，注射治疗组的锥体外系不良反应较轻，可能有利于恢复社会功能，Bai等［15］的研究也有类似报道。认知功能损害是精神分裂症的核心症状之一，单纯的阴性、阳性症状缓解并不意味着患者发病前的职业或个人功能水平得到恢复［16］，认知功能的改善有助于提高患者的职业功能与生活质量［17］。

换用注射利培酮后，患者的血浆催乳素水平低于口服组患者。血浆催乳素水平的下降可以减少性功能障碍、骨质疏松、垂体瘤、女性停经泌乳等，有可能提高治疗依从性。口服利培酮换用注射利培酮后，注射组患者的PSP评分明显高于继续口服利培酮组的患者，提示换用注射利培酮后患者的社会功能恢复较好，与国外有关报道一致［16］。

本研究存在以下不足。研究的样本量较小，未考虑性别、年龄等因素对血浆催乳素的影响，未评定患者的认知功能。本次研究未采用末次观测值结转法分析脱落病例的资料，只分析了完成研究的病例资料，得出的结果可能有偏倚，特别是脱落病例中有部分患者的脱落原因不详，是否与血浆催乳素升高有关，目前还不能确定。在今后的研究中，应进一步扩大样本量，全面分析研究对象的资料，避免偏倚。

声明：此研究无杨森公司资助。

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Random ized controlled trial comparing the effect of long-acting risperidone m icrosphere injection versus oral risperidone on p lasma prolactin level and on social functioning in patients w ith schizophrenia

Liu Linjing，Chen Yuanling，Lu Wanmei，Wang Huaiyin，Li Fangmin，Pan Jianshen.Wenzhou Kangning Hospital，Wenzhou 325007

Background：The effect of long-acting risperidone on serum prolactin levels and on patients' social functioning has not been fully assessed in Chinese schizophrenic patients.M ethods：Seventy-four schizophrenic out-patients whose illness was stable and who had been maintained on oral risperidone treatment for 6 weeks or longer were randomly assigned to continued treatment with oral risperidone（≤4 mg/d)or biweekly treatment with injections of long-acting risperidone microspheres.Plasma prolactin concentrations were assessed pre-randomization and 4，6，and 8 weeks post-randomization.Social functioning was evaluated using the Personal and Social Performance（PSP)pre-randomization and 8 weeks and 16 weeks after randomization. Clinical effectiveness and side effects were evaluated by comparing pre-randomization and 16-week postrandomization values of the Positive And Negative Symptoms Scale（PANSS)，the Severity Index of the Clinical Global Inventory（CGI-SI)and the Simpson Extrapyramidal Scale（SEPS).Results：30（82.1%)of the 37 patients in the long-acting injection group and 32（85.7%)of the 37 patients in the oral administration group completed the 1 6-week trial.There were no statistical differences between groups inthe pre-treatment values of PANSSS，CGI-SI or SEPS.After 16 weeks of treatment the PANSS and CGI-SI showed significant improvement in both groups，but there was no significant difference between the two groups. However，the mean（sd)post-treatment SEPS score was significantly lower in the injection group than in the oral treatment group［3.7（2.5)vs 5.1（2.8)，t=2.12，P=0.037］.After 8 weeks of treatment mean serum prolactin levels in the injection and oral administration groups were 48.2（15.7)and 54.2（18.8)μg/L，respectively（t=2.59，P=0.012)；and the mean PSP scores were 70.9（9.7)and 65.3（11.1)，respectively（t=2.01，P=0.049).After 16 weeks of treatment serum prolactin concentrations were 31.5（17.1)and 58.5（16.8)μg/L，respectively（t=6.24，P＜0.001)；and mean PSP scores were 79.3（6.0)and 66.1（9.6)，respectively（t=6.44，P＜0.001).The pre-post change in prolactin concentration was significantly smaller in the injection group（F=4.79，P=0.033)and the pre-post change in PSP scores was significantly greater in the injection group（F=8.70，P=0.005).Conclusion：Compared to schizophrenic patients treated with oral risperidone，those treated with long-acting risperidone microsphere injections for 16 weeks had less extra-pyramidal side effects，less hyperprolactinemia and better social functioning.

Schizophrenia Long-acting risperidone microsphere Prolactin Social functioning

2010-08-30)

（本文编辑：武春艳)

浙江省温州市卫生局医药卫生科研项目（2009A018)

温州康宁医院325007。电子信箱：llj0822@163.com