阿尔茨海默病患者认知功能与相关脑区血流量的关系

傅红梅 瞿正万 唐 震 陈美娣 施玲华 陈 峰 江 琦 朱莉娜 蔡正宜

阿尔茨海默病患者认知功能与相关脑区血流量的关系

傅红梅 瞿正万 唐 震 陈美娣 施玲华 陈 峰 江 琦 朱莉娜 蔡正宜

目的 探讨不同程度阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD)患者额、颞、基底节、海马区CT血流灌注水平及其与认知功能损害的相关性。方法 随机选择60例AD患者及30名健康老人，用简易智能状态量表（Mini-Mental State Exam，MMSE)及韦氏记忆量表（Wechsler Memory Scale，WMS)进行认知功能检查，并选取海马区层面进行CT血流灌注扫描，获得感兴趣区的血流灌注值。采用临床痴呆量表将AD组分为轻、中、重度痴呆3组。结果 轻、中、重度AD组与健康组MMSE总分、长时、短时及瞬时记忆测验量表分比较的差异均有统计学意义。比较4组患者的双侧额、颞、基底节、海马区血流灌注参数，发现右额叶、右颞叶及左基底节脑血容量（cerebral blood volume，CBV)的差异有统计学意义，中度AD组较轻度组、对照组CBV明显升高；重度AD组与各组比较均无统计学差异。逐步回归分析显示认知功能与左海马、右基底节CBV呈显著正相关。结论 AD患者局部脑区的CBV变化，反映了不同程度痴呆患者的大脑认知储备能力。

阿尔茨海默病 认知功能 体层摄影术，X线计算机

随着人口老龄化的进程，阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD)成为老年人的常见病、多发病。有数据表明，55岁以上AD发病率为0.42%，61岁以上为0.56%，65岁以上为0.89%［1］，严重影响老年人的身体健康和生活质量。近年来的研究认为AD的发生与脑供血障碍有关，而CT脑血流灌注（CT perfusion imaging，CTPI)技术能用于观察脑缺血的血流动力学改变及病理生理改变［2］。本研究就AD患者的CTPI显像特点进行定量分析，同时结合认知功能检测，探讨不同程度AD的局部脑血流量变化特点，为辨别病情和实施治疗提供血流动力学方面的有力依据。

1 对象与方法

1.1 对象

1.1.1 AD组 于2007年8月-2010年1月，在上海市浦东新区精神卫生中心门诊分层随机选择60例AD患者，男16例，女44例，平均年龄（标准差)75.6（10.3)岁，平均病程（标准差)36.0（29.6)月。入组标准：①符合美国精神障碍诊断和统计手册第4版AD的诊断标准；②简易智能状态量表（Mini-Mental State Exam，MMSE)评分文盲组≤17分，小学组≤20分，中学或以上组≤24分［3］，分界值以下为有认知功能缺陷；③Hachinski缺血指数量表（Hachinski Ischemic Scale，HIS)评分≤4分［4］；④对病例进行体格检查，包括神经系统检查，并检验血糖、肝肾功能等生化指标，进一步排除匹克氏病、亨廷顿病、帕金森病、脑肿瘤、病毒性脑炎、脑外伤、甲状腺功能低下、低氧血症、尿毒症、维生素B12、维生素B1缺乏症、酒精、药物等中毒性疾病，精神分裂症、情感障碍等。

1.1.2 健康对照组 在社区中随机选择30位性别、年龄相匹配的排除痴呆的老年人，男13例，女17例，平均年龄（标准差)为79.3（8.2)岁。入组标准：①MMSE评分≥25分；②无颅脑外伤及中枢神经系统疾病史，无心血管病、内分泌疾病史，无肝、肾及代谢性疾病；③头颅CT检查无异常发现。AD组与对照组比较，性别（χ2=2.77，P=0.096)、文化程度（χ2=7.21，P=0.125)、年龄（F=3.01，df=1，P= 0.083)间差异无统计学意义。

1.2 研究方法

1.2.1 认知功能检测 均采用MMSE以及韦氏记忆量表（Wechsler Memory Scale，WMS)，分别测出各量表分值并计算出长时、短时、瞬时记忆测验量表分［5］。其中长时记忆检测包括经历、定向和数数，短时记忆检测包括视觉再认、再生、图片回忆、联想、触摸和理解记忆，瞬时记忆检测为背数。对AD组病人进行临床痴呆分级（Clinical Dementia Rating，CDR)［6］，按严重程度分为轻度、中度、重度痴呆。

1.2.2 CT灌注扫描 全部病例使用飞利浦Brilliance 16排螺旋CT机，采用固定头架。常规横轴位扫描层厚6 mm，层距6 mm，矩阵512×512，视野（FOV)250 mm×250 mm，80 kV，100 mAs。在常规头颅平扫后，扫描野包括颞角起始部位，选取重点层面（海马区域)进行CTP扫描。使用CT专用高压注射器，以4 mL/s的流率经肘静脉团注非离子型对比剂（优维显370 mg/mL)，高速注射370 mg优维显，2 mL/kg体重，造影剂注射7秒后，开始同层动态扫描，每秒1次，共80次。所得320幅图像传入工作站。扫描范围为24 mm。将重组的动态图像传输到工作站，应用GEADW 4.4软件包进行后处理。利用对比剂通过脑组织的时间一密度曲线，得到脑血流量（cerebral blood flow，CBF)、脑血容量（cerebral blood volume，CBV)、平均通过时间（mean transient time，MTT)、最大峰值时间（time to peak，TTP)的彩色灌注图像，并用镜面法测得AD供血区的绝对灌注值。全部数据由两位高年资神经影像诊断医师共同阅片完成。

1.3 统计分析

采用SPSS 13.0软件包，对轻、中、重度AD组与对照组的性别、文化程度等的比较采用卡方检验；对各组MMSE总分，长时、短时和瞬时记忆分及双侧额、颞、基底节、海马区血流灌注参数（CBV、CBF、TTP、MTT)进行F检验；年龄、病程、CDR与各脑区血流灌注参数值对MMSE总分，长时、短时和瞬时记忆分的影响进行逐步回归分析。

2 结果

2.1 认知水平比较

轻、中、重度AD组与对照组MMSE总分，长时、短时及瞬时记忆分比较差异均有统计学意义（P＜0.01)，提示病情越重，分值越低。见表1。

2.2 血流灌注水平比较

轻、中、重度AD组与健康对照组双侧额、颞、基底节、海马区血流灌注参数（CBV、CBF、TTP、MTT)比较后发现仅右额叶、右颞叶及左基底节CBV差异显示有统计学意义，其余参数未显示差异。两两比较：中度AD组较轻度组、对照组CBV均明显升高，与重度组比较无统计学差异；重度AD组与各组比较均无统计学差异。见表2。

表1 AD组与非痴呆组MMSE总分、长时、短时及瞬时记忆分比较

表1 AD组与非痴呆组MMSE总分、长时、短时及瞬时记忆分比较

组别 例数MMSE总分长时记忆量表分短时记忆量表分瞬时记忆量表分轻度AD组 21 21.13（4.93)21.43（10.53)14.74（10.03)1.61（2.52)中度AD组 24 12.73（3.67)7.00（4.96)5.23（5.67)0.63（1.65)重度AD组 15 6.87（3.02)3.60（3.04)1.87（2.20)0.00（0.00)对照组 30 25.80（3.67)25.67（10.18)28.56（11.63)7.78（3.25) F值86.24 36.93 39.77 49.07 P值＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

表2 AD组与对照组右额叶、右颞叶及左基底节CBV比较 m L/100g，

表2 AD组与对照组右额叶、右颞叶及左基底节CBV比较 m L/100g，

组别 例数右额叶右颞叶左基底节轻度AD组 21 1.87（0.78)2.00（0.81)2.61（1.26)中度AD组 24 2.45（1.06)3.03（1.49)3.36（0.79)重度AD组 15 1.85（0.40)2.53（0.84)3.05（0.94)对照组 30 1.70（0.84)2.06（1.15)2.24（1.08) F值2.90 3.43 3.92 P值0.042 0.022 0.013

2.3 逐步回归分析

AD组以年龄、病程、CDR、双侧额、颞、基底节、海马区灌注参数CBV、CBF、MTT、TTP作为自变量X，以不同应变量Y进行逐步回归分析，结果显示MMSE总分与左海马CBV呈显著负相关；长时记忆量表分与CDR呈显著负相关；短时时记忆量表分与CDR呈显著负相关，与左基底节CBF呈显著正相关；瞬时记忆量表分与CDR、右基底节CBV呈显著负相关，与左基底节CBF、右颞叶MTT呈显著正相关。见表3。

表3 不同应变量Y进行逐步回归分析 m L/100g，

表3 不同应变量Y进行逐步回归分析 m L/100g，

应变量自变量多元回归方程F值P值MMSE总分X1：左海马CBV Y=20.429-2.121 X19.99 0.003长时记忆分X1：CDR Y=48.704-9.661 X152.45＜0.001短时记忆分X1：CDR X2：左基底节CBF Y=29.092-6.821 X1+0.109 X227.00＜0.001瞬时记忆分X1：CDR；X2：左基底节CBF X3：右颞叶MTT；X4：右基底节CBV Y=2.830-1.055 X1+0.061 X2+0.196 X3-0.586 X419.79＜0.001

3 讨论

认知功能障碍是AD的核心症状，其中近期记忆障碍是出现最早和最重要的症状之一，临床呈缓慢进行性病程。本研究对轻、中、重度AD患者和健康老人进行认知功能检测，MMSE与WMS记忆分比较结果进一步证实AD患者在注意力、长短程记忆、逻辑思维能力方面有显著损害［7］，其程度随痴呆的严重度而进行性加重。

近年来病理研究证实了大多数AD患者有毛细血管改变，包括基底膜增厚、内皮细胞变形、周细胞退化和管腔屈曲；1/3尸检诊断为AD病例存在不同的脑血管病理改变，如淀粉样血管病、微血管退行性变、室周白质损害、或大或小的脑梗死灶等［8］。临床研究有利用功能核磁共振（Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)、单光子发射电子计算机断层扫描（Single Photon Emission Computed Tomography，SPECT)、正电子发射体层摄影（Positron Emission Tomography，PET)等功能影像学检查来揭示AD患者局部脑供血状况。Staffen等［9］经SPECT研究发现AD患者局部脑血流灌注明显降低。但以上检查方法存在费用高及许多医院缺乏设备等缺点，很难在临床推广使用。

可反映局部脑血流变化的CTPI技术避免了上述不足。它具有成像快速、无创、无磁敏感、无伪影等优点。对AD患者进行CTPI检测的研究目前鲜有报道，国外一项研究结果发现AD患者的额叶及基底节CBF及CBV有明显下降［10］。本研究通过比较不同程度AD及健康老人双侧额、颞、基底节、海马血流灌注值，结果显示中度AD患者右额叶、右颞叶及左基底节CBV较轻度及健康对照组明显升高，而重度AD患者CBV不再升高，并且呈下降趋势。逐步回归分析结果显示AD患者记忆评分与右基底节、左海马CBV呈显著负相关。提示AD患者对缺血缺氧性损害的敏感脑区可能在右额叶、右颞叶、左海马、双侧基底节区。Cabeza等［11］应用脑激活影像研究发现AD患者的记忆评分与右额前区皮质血流增加呈显著相关，而本研究结果则进一步证实了右额叶CBV变化对认知功能的影响。

CBV变化的原因可能与脑循环代偿机制有关。有学者认为CBV反映脑缺血程度及脑循环代偿能力，CBV升高代表代偿能力好，CBV下降代表代偿能力差，易发生大面积脑梗死［12］。本研究认为轻、中度AD患者CBV升高是因为血管病变因素导致血管狭窄，脑血管通过自身调节储备，建立侧枝循环能够部分或完全代偿狭窄、闭塞血管的血液供应，使脑血流重新达到稳态。但重度AD患者CBV升高已不明显，甚至有降低趋势，提示患者可能有多血管狭窄病变，导致血管支配区域血流显著下降，脑卒中危险性增加。

由此推测，局部脑区的CBV变化可能反映了不同程度AD的大脑认知储备能力：轻度AD患者病变血管周围侧枝循环代偿良好，临床上积极活血、改善脑循环治疗，可有效调用大脑认知储备能力，认知功能将明显改善；中度AD患者随脑血管病变加重，侧支循环代偿几乎耗竭，大脑认知储备明显不足，治疗效果甚微；重度AD患者则是进入脑循环失代偿期，认知功能严重减退，往往提示预后不良。

本研究的不足之处在于上述结论只是初步研究的结果，尚不成熟，有待更大样本的定量研究加以证实；CTPI能反映AD患者局部脑功能变化，但16排螺旋CT机扫描野仅在2.4 cm范围内，扫描覆盖区域比较局限，故未能研究到顶叶、小脑等其他脑区；另外临床上CT技术正逐步被MRI技术所替代，期待用fMRI技术对AD患者脑血流情况进行类似的研究，以发掘各自的优势和不足，为AD的诊断、治疗提供确凿、有效的证据。

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Association between the severity of cognitive dysfunction in A lzheimer's disease and cerebral blood flow in the frontal lobe，temporal lobe，basal ganglia and hippocampus

Fu Hongmei，Qu Zhengwan，Tang Zhen，Chen Meidi，Shi Linghua，Chen Feng，Jiang Qi，Zhu Lina，Cai Zhengyi.Pudong New District Mental Health Centre，Shanghai，200124

Background：The degree of cognitive dysfunction in Alzheimer's disease（AD)may be related to region-specific alterations in cerebral blood flow.M ethods：Sixty patients with AD randomly selected from a psychiatric outpatient department and 30 randomly selected healthy elderly community controls were administered the Mini-Mental State Exam（MMSE)and the Wechsler Memory Scale（WMS).The AD subjects were classified as mild，moderate or severe based on the results of the Clinical Dementia Rating scale. All subjects underwent a perfusion CT scan to assess blood perfusion in brain regions of interest.Results：There were significant differences between the three AD groups and the normal controls in the mean MMSE scores and in the scores for long-term memory，short-term memory and immediate memory.The cerebral blood volume in the four groups of subjects were significantly different in the right frontal lobe，right temporal lobe，and left basal ganglia.The cerebral blood volume was significantly higher in the moderately demented group than in the mildly demented group and the control group.The cerebral blood volume in the severely demented group was not statistically different from that in the other three groups.Stepwise multiple regression identified a positive correlation between cognitive functioning and the cerebral blood volume in the left hippocampus and in the right basal ganglia.Conclusions：Changes in the cerebral blood volume in different regions of the brain are associated with the severity of the cognitive dysfunction in AD.

Alzheimer disease Cognitive function Tomography x-ray computer

2010-08-10)

（本文编辑：武春艳)

上海市浦东新区社会发展局卫生科技项目（PW2007A-19)

上海市浦东新区精神卫生中心200124。通信作者：傅红梅，电子信箱fuhmhy@126.com