A型肉毒毒素治疗颈部肌张力障碍79例疗效观察

葛林通,吴惠娟,万跃,胡晴,董登贤

武汉大学医学院中山医院神经科,武汉430033

特发性颈部肌张力障碍(idiopathic cervical dystonia,ICD)是由于异常的不随意肌收缩引起颈部的不随意扭曲或转动,产生头和颈部的异常姿势,约2/3存在颈痛[1]。国外长期随访研究证实,肉毒毒素(botulinum toxin,BTX)能明显减轻ICD患者症状[2-4],现将本课题组研究结果报告如下。

采用以诊断为依据的纵向观察性、自身对照、前瞻性、开放性研究。选择2001年5月～2009年9月本院神经科门诊和住院部收治的愿意接受A型肉毒毒素(BTX-A)局部注射治疗的 ICD患者86例,男 29例,女 57例;年龄 23～71岁;病程9个月～11年;单纯扭曲型39例(45.3%),侧倾型6例(7.0%),前倾型 2例(2.3%),后仰型 8例(9.3%),震颤型 6例(7.0%),混合型 25例(29.1%)。排除继发性肌张力障碍、伴有重症肌无力、Eaton-Lambert综合征、运动神经元病等全身性肌无力,过敏体质,孕妇,严重的心、肝、肾等重要脏器功能异常者,有严重认知功能障碍、精神障碍、哮喘史、有发热、感染性疾病及近l周内使用过某些加重神经肌肉接头传递障碍药物的患者。本试验经医院伦理委员会批准,整个试验为期15个月,包括:口服药物治疗6个月,药物洗脱期3个月,局部注射BTX-A治疗后随访观察6个月。以上患者签署知情同意书后即登记入组,所有患者在接受治疗前均进行血常规、尿常规、肝肾功能、心电图和脑电图等检查。患者入组后先给予口服药物治疗,视患者情况选择苯海索、地西泮、氟哌啶醇、巴氯芬、卡马西平等药物口服6个月。6个月后停止服用该类药物3个月,为药物洗脱期。试验前一阶段完成药物洗脱期的患者,签署BTX-A局部注射治知情同意书后即进入BTX-A局部注射治疗观察期;BTX-A为中国卫生部兰州生物制品研究所生产,生理盐水配制为25 u/mL或50 u/mL,配制后尽量在l h内注射完毕(最长≤4 h);患者取坐位或卧位,用1 mL皮试注射器,4.5或5号针头(深部肌肉可用6号针头),每个位点注射BTX-A 2.5～7.5 u;每位患者的注射位点、注射剂量由2名不知试验设计的神经科主任医师根据肌肉大小、数量、ICD类型、痉挛程度确定;采用多点注射方法,严禁注入血管内,位点间相隔2～4 cm;疗效欠佳者l周后追加1次;深部肌肉及临床定位困难的患者在肌电图引导下注射;局部注射BTX-A治疗后随访观察6个月。服药和注射治疗随访期间,每3个月测评1次Tsui量表评分[5],评估患者颈部肌张力障碍程度,测评Spitzer生活质量指数评分[6],评估患者生活质量状况,观察记录副作用和不良反应,并复查血尿常规、肝肾功能、心电图和脑电图等。T sui量表评分及Spitzer生活质量指数评分按照统一表格由2名不知试验设计的康复师独立进行,结果取其平均值;由1名不知试验设计的神经科主治医师详细记录治疗前后测评结果、起效时间、疗效达到高峰时间、疗效持续时间、副作用、不良反应及血尿常规、肝肾功能、心电图和脑电图等检查结果。采用SPSS 13.0统计软件处理数据,计量资料以(±s)表示,治疗前后及不同治疗方法间比较采用t检验,P＜0.05为差异具有统计学意义。

86例患者中并发急性脑血管病退出试验2例,因资料不全剔除2例,因失访脱失3例,实际纳入分析、资料完整的病例为79例。口服药物治疗前患者Tsui评分为(18.3±3.6)分,治疗后 3个月为(17.3±4.2)分,6个月为(16.8±5.8)分,口服药物治疗前后比较,差异无统计学意义;BTX-A局部注射治疗前患者Tsui评分为(17.8±3.1)分,治疗后3个月为(6.4±3.6)分,6个月为(4.4±1.2)分,BTX-A局部注射治疗后患者Tsui评分较治疗前显著降低(P＜0.01),与相同时间点口服药物治疗相比,患者T sui评分显著降低(P＜0.01)。口服药物治疗前患者Spitzer评分为(3.3±1.7)分,治疗后3个月为(3.8±1.8)分,6个月为(3.7±1.1)分,口服药物治疗前后比较,差异无统计学意义;BTX-A局部注射治疗前患者Spitzer评分为(3.4±2.8)分,治疗后 3个月为(7.5±1.3)分,6个月为(8.8±2.5)分,BTX-A局部注射治疗后患者Spitzer评分较治疗前显著增高(P＜0.01),与相同时间点口服药物治疗相比,患者 Spitzer评分显著增高(P＜0.01)。患者注射后未见过敏反应及严重毒副作用,无吞咽障碍、饮水呛咳;注射局部轻微肿胀或疼痛4例,持续时间＜3 d;局部点状出血点 2例;手臂乏力2例;晕针反应1例;未经特殊处理均自行恢复正常。试验观察期间79例患者血尿常规、肝肾功能、心电图和脑电图等检查均未见明显异常。

BTX-A目前已用于治疗多种肌张力障碍性疾病。许多国家将BTX-A作为 ICD的首选治疗方法[7],国内外众多学者证明其安全有效[8-11],并能明显改善患者的生活质量[12-15],本研究结果也证实这一观点。

口服药物仅对部分ICD患者有一定效果,且疗效维持时间不长,头昏、嗜睡、乏力等副作用发生率较高。BTX-A作为一种神经生物毒素,主要通过裂解神经肌肉接头突触前膜内面的25 kD突触体相关蛋白,抑制乙酰胆碱的释放,抑制肌梭的活动,松驰肌肉,缓解ICD痉挛的肌肉,改善其症状;BTX-A也能抑制疼痛伤害感受器P物质的释放,减轻ICD患者肌肉长期紧张、收缩、痉挛引起的疼痛症状,提高患者的舒适感,明显减轻ICD患者的心理障碍及精神压力,使患者的精神、神经肌肉系统之间重新建立良好的协调关系,大大提高患者的生活质量。

有报道BTX-A注射后可出现一些全身反应,如发热、全身不适、疲倦、乏力、感冒类似症状等,但单盲和双盲对照研究显示:安慰剂注射者比注射BTX-A者全身反应明显[5]。也有研究发现,只有血中高浓度的BTX-A才能通过血-脑脊液屏障;临床应用小剂量的BTX-A注入局部痉挛的肌肉,BTXA迅速与肌肉结合,剩余极少量进入血液循环而被清除,临床上较少引起中枢神经系统副作用[16]及远隔部位肌肉的运动减弱[17]。本研究中79例患者,未见声音嘶哑、呼吸困难、局部水肿、严重吞咽障碍及误吸、过敏反应等。因BTX-A去神经效果是暂时的,在运动终板功能重建后,神经传导和肌肉收缩力又得以逐步恢复,其产生的副作用也是暂时的,大多可自然恢复,无须特殊处理。在临床实践中还是应特别注意适应证、禁忌证,明确合理的治疗目标,制定个性化治疗方案,并签署治疗知情同意书。

BTX-A治疗颈部肌张力障碍是安全有效、简便易行的治疗手段,可明显减轻颈部肌张力障碍患者的姿势异常、疼痛及震颤,减轻其肌肥大,改善其生活质量。但如何进一步提高疗效,延长疗效维持时间,减少副作用,降低重复治疗的耐药性等问题,均有待于深入的研究。

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