帕金森病并发抑郁的相关机制探讨

刘胜文,唐荣华,唐娜,黄露露

华中科技大学同济医学院附属同济医院神经科,武汉430030

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是常见的中枢神经系统变性疾病,病理表现为黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元变性和Lewy小体形成。临床上表现为①运动性症状:静止震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常等;②非运动性症状:抑郁(发病率20%～40%)、精神病(发病率15%～30%)、痴呆(发病率20%～30%)等[1]。非运动症状中,抑郁症的发病率最高,症状最为突出[1,2]

1 与PD患者发生抑郁相关的病理生理

1.1 关联研究

1.1.1 5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)与抑郁的关系 5-H T,又名血清素(serotonin),主要集中在低位脑干近中线区的中缝核内,以色氨酸为原料在中枢合成。传统5-HT假说认为,抑郁的发生与5-HT和5-HT受体(5-H TR)的功能活动降低有关[3],选择性5-HT再摄取抑制药(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRIs)抑制5-HT再摄取,增加突触间隙5-H T浓度,可治疗抑郁。Weisstaub等[4]认为与情绪有关的5-HT R亚型是:中缝核的5-HT1A受体(5-HT1AR)、边缘叶和皮质区的5-HT1AR和5-HT2AR。抑郁患者主要表现为中枢神经系统5-H T减少,使5-HT R激活减弱,也可表现为5-HT1AR表达减少及5-HT2AR表达增加,相应的受体后效应发生紊乱[3]。近来对抑郁的深入研究更支持这一学说:抑郁患者脑脊液中5-HT代谢产物5-羟吲哚乙酸(5-hydroxyindoleacetic acid,5-HIAA)减少[5];López等[6]研究发现抑郁患者前额叶背外侧皮质和海马5-HT1AR的mRNA转录水平明显降低;Drevets等[7]通过PET检测抑郁患者神经中枢5-H T1AR发现,抑郁患者中缝核中的5-HT1AR明显比对照组减少(43%)。Gotlib等[8]通过基因水平的研究发现,5-HT转运体(5-H TT)短等位基因片段的多态性与暴露于应激因素的人群抑郁发病率增加有关。但Wang S等[9]对汉族人中有自杀观念的抑郁患者研究发现,抑郁患者的5-H T1BR基因表达减少,而 5-H T2AR、HT1AR基因表达没有明显改变。

1.1.2 去甲肾上腺素(noradrenaline,NE)与抑郁的关系 中枢神经系统NE能神经元主要分布于低位脑干,尤其是中脑网状结构、脑桥的蓝斑以及延髓网状结构的腹外侧部分。中枢NE能神经元功能和结构的改变也与抑郁的发生有关。传统观念认为三环类抗抑郁药(tricyclic antidepressants,TCAs),可以抑制NE的再摄取,发挥抗抑郁作用[5]。Kitayama等[10]通过运动负荷、药物治疗建立抑郁的动物模型,发现模型组NE能神经元的退化,表现为额叶皮质的NE能神经元轴突的密度比对照组明显减低,经丙咪嗪(TCAs)治疗后密度升高;蓝斑区胞体内可见内质网和核被膜周围出现低密度区和残余细胞器结构,微管、内质网和线粒体聚集;胶质细胞内脂褐素颗粒和溶酶体增加,并与蓝斑区神经元细胞缠集。

1.1.3 DA与抑郁的关系 DA递质系统主要包括3部位:黑质-纹状体部分、中脑边缘系统部分和结节、漏斗部分。流行病学研究发现D2受体的基因片段Taq1A变异可以影响人群对环境因素所致抑郁的易感性[11]。此外,TCAs可以抑制DA的摄取,使突触间隙DA增加,从而发挥一定的抗抑郁作用,低剂量的D2受体拮抗剂可以逆转其抗抑郁作用,提示DA在抑郁的发生过程中有重要作用。临床治疗试验同样证实,D2/D3受体激动剂普拉克索(pramipexole)有一定的抗抑郁作用,且可以改善单向或双向抑郁患者的耐药[12]。

1.2 PD伴抑郁患者的神经功能和结构的改变

1.2.1 与非运动症状相关的递质改变 PD患者产生运动症状的病理生理基础是黑质DA能神经元减少,然而对PD患者发生非运动症状的机制尚不十分清楚。PD患者抑郁的发病率是其它患类似疾病患者发生抑郁的2倍[5]。DA能神经递质的减少与其抑郁的发生可能有一定关系。DA受体激动剂pramipexole可以改善晚期伴严重抑郁的PD患者的症状,明显降低其MADRS(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale)评分[12]。中枢神经系统DA的减少还不足以解释抑郁的发生。其原因是,不是所有PD都会出现抑郁[5];在运动症状发生之前,12%～37%的PD患者出现抑郁症状;随着DA能神经元进一步减少,抑郁症状不一定随运动症状的加重而恶化;抑郁的严重程度与运动功能的丢失无明显的关系[2,13]。因此,推测还有其它递质参与PD抑郁的发生。

1.2.2 PD抑郁患者5-H T的改变 PD抑郁患者体内5-H T的活动也发生改变,其变化与神经元结构和功能的改变有关。Braak等[14]将PD患者中枢神经系统病理改变分为6期,其中2～3期即出现中缝核的损害,同时可涉及脑桥和延髓;在4～6期,病损累及边缘叶。他们还在PD患者的中缝核中发现大量Lewy小体和神经元丢失,并推测5-HT的减少与Lewy小体对神经元的损害有关。此外,与非PD抑郁患者一样,PD抑郁的患者脑脊液中5-HIAA同样减少,中枢神经系统5-HT活性降低,受体功能改变。基础研究发现,5-HT激动5-H T2A/2BR后可易化纹状体释放DA,5-HT2CR激动则抑制DA释放。二者表现出协同和拮抗效应。因此有人提出PD抑郁的5-HT假说,即生理情况下,DA与5-HT互相拮抗,当PD患者纹状体中DA减少,5-HT产生适应性变化也相应减少,导致PD患者发生抑郁的风险增加[15]。且临床实践证明,SSRIs可以改善PD患者的抑郁症状。但是,PD抑郁的患者与非PD抑郁患者在许多方面表现出较大的差异。其精神症状与非PD患者相比略有不同,如兴趣丧失及内疚感更明显[16]。Leentjens等[17]采用随机双盲对照的方法对15例确诊PD的患者进行急性色氨酸缺乏(acute tryptophan depletion,ATD)实验,色氨酸的缺乏可以导致中枢神经系统5-H T合成减少。结果实验组和对照组的抑郁评分无显著差异。此外,Weintraub等[18]对近40年的有关PD抑郁治疗(86.3%的病例使用SSRIs)的报道结果进行Meta分析发现:与安慰剂相比,抗抑郁药物对PD抑郁无特异疗效;抗抑郁药对非PD抑郁患者的作用优于其对PD抑郁患者的作用。因此,PD抑郁患者可能有不同于非PD抑郁患者的病理生理过程。Brooks等[5]用PET/SPECT研究PD抑郁患者发现,患者脑组织中的5-HT和NE都明显减少;Frisina等[19]对20例PD的脑组织尸检研究发现抑郁的患者合成NE的细胞较非抑郁患者明显减少,而中缝核中5-HT无明显差异。因此,在PD抑郁发生过程中,NE的作用可能与5-HT的作用相当或更重要。

1.2.3 PD抑郁患者神经结构的改变 PD抑郁患者中枢神经系统结构也会发生改变。中缝核神经元可以出现类似于黑质DA能神经元变性的改变,如Lewy小体形成,α-突触蛋白形成颗粒状聚集物[14]。Cardoso等[13]使用磁共振功能成像(fMRI)研究发现,PD抑郁患者前额叶皮质中部、背侧丘脑中部功能活动降低,同时,通过 VBM(voxel-based morphometry)研究发现双侧的背侧丘脑中部皮质容量增加。综合上述,PD抑郁患者可能有不同于非PD患者的抑郁发生机制,见图1。推测可能的机理:①对PD慢性失能性症状的反应性过程;②神经解剖和脑功能改变引起神经退行性病变,导致PD患者抑郁的发生[13]

图1 PD患者并发抑郁的可能机理

2 意义

PD患者发生抑郁机制的研究对药物的研制和治疗的指导有重要意义。抑郁与运动症状的发生存在共同的递质变化和结构改变。其治疗与非PD抑郁的治疗有一定的差异。PD抑郁患者的药物的使用应考虑到2个问题:①控制抑郁症状;②不加重运动症状,或兼能改善运动症状。新一代5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(serotonin norepineph-rine reuptake inhibitors,SNRIs)类抗抑郁药,如度洛西汀可以同时抑制NE和5-H T的再摄取,且有较弱的抑制DA再摄取的作用[20],它可能对PD患者抑郁的治疗有一定优势。

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