阿司匹林与华法林预防颅内动脉狭窄患者不良事件的随机对照研究

张铭,徐波,刘金亮

1.湖北省荆门市石化医院神经内科,湖北荆门448000;2.湖北省当阳市人民医院神经内科,湖北当阳444100

颅内动脉粥样硬化是导致脑卒中的重要原因之一[1,2]。我国每年新发脑卒中280万例,每年有140万人死于脑卒中[3,4],其中很大一部分是由于颅内动脉狭窄所引起,这些患者每年脑卒中的再发风险高达15%[5,6]。

1995年,抗凝剂首次被用于治疗颅内动脉狭窄,随后有回顾性研究表明,华法林很可能比阿司匹林的疗效更好[7]。美国最近研究表明,与华法林相比,阿司匹林能更加有效地预防颅内动脉狭窄患者不良终点事件的发生[8]。中国类似报道少见。本研究通过随机对照临床试验,比较阿司匹林和华法林预防颅内动脉狭窄患者不良终点事件发生的有效性和安全性。

本试验采用多中心、随机平行、双盲双模拟对照试验方法。选择三个中心的短暂性脑缺血发作或脑卒中患者198例,男125例,女73例,患者一般资料见表1,均经血管造影或CT血管成像证实存在颅内动脉狭窄,排除非动脉粥样硬化导致的颅内动脉狭窄及不适合用阿司匹林或华法林治疗的患者。受试者分别随机获得使用SAS 6.12统计软件产生的3位数的随机号,并确定每组随机号的区间。按试验组与对照组进行分配,将药品进行编码、包装,按随机号及其所在区间分别入组(阿司匹林组和华法林组)观察。阿司匹林组患者口服阿司匹林75 mg/次,2次/d,华法林组患者口服华法林 5 mg/次,1次/d,若出现副反应,则降低用药剂量。所有患者定期监测国际化标准比值(international normalized ratio,INR),使INR稳定在2.0～3.0;INR达到目标后每周测定1次;治疗1个月后,每月复查一次;治疗半年后,每2个月复查一次,直至实验结束;如遇到出血或其它可能影响INR水平的情况,随时监测凝血功能。常规随访包括病史、常规神经系统检查、实验室检查、不良事件(终点事件、副作用),对于存在卒中易感的患者,行头部CT或MRI检查,由心内科和神经科医生对患者终点事件进行评价。主要终点事件包括:缺血性脑卒中、脑出血或其它任何血管原因导致的死亡(包括心肌梗死、急性肢体或者内脏器官出血、蛛网膜下腔出血)。SPSS 13.0统计软件处理数据,计量资料以(±s)表示,2组患者一般资料比较采用 t检验和卡方检验,用 Kaplan-Meier方法分析阿司匹林和华法林对患者发生终点事件的影响,P＜0.05为差异有统计学意义。

2组一般资料差异无统计学意义,见表 1。198例患者的随访时间中位数为20(3～24)个月,与华法林相比,阿司匹林明显降低总病死率(P＜0.01)和血管性死亡率(P＜0.01),脑卒中、心肌梗死或猝死以及非血管性死亡率2组间差异没有统计学意义,见表2。生存曲线图显示,阿司匹林组患者的生存率高于华法林组患者(log-rank检验,P＜0.05),见图1。

颅内动脉狭窄是中国人缺血性卒中的首要因素,脑动脉狭窄常见的病因是动脉粥样硬化。血管轻度狭窄对脑供血影响较小,当狭窄≥50%(甚至＞70%),则会影响血液动力学,导致低灌注性T IA的发生。特别是当全身血液发生再分配或血压下降时,严重狭窄部位的血流会更加减少,TIA反复发作,甚至发生脑梗死。低灌注性TIA易发生分水岭脑梗死或腔隙性脑梗死,狭窄部位血栓形成则会产生较大面积脑梗死。SPAF(StrokePreventioninAtrial Fibrillation)的 Ш期研究中,和阿司匹林组相比,华法林组主动脉斑块患者发生胆固醇栓塞及卒中的几率更低。最近一个大规模回顾性研究发现,519例严重胸主动脉狭窄患者接受华法林治疗对预防卒中及其它栓塞事件的发生无益。本研究结果表明:与阿司匹林相比,华法林治疗颅内动脉狭窄患者死亡率高,在预防缺血性脑卒中、脑出血及脑卒中以外的血管性死亡方面较阿司匹林差。

表1 2组患者一般资料比较

表2 2组患者随访结果(%)

图1 2组患者Kaplan-Meier生存曲线图

本研究结果对临床具有重要的指导意义:①对于颅内动脉狭窄的患者,应优先使用阿司匹林;②使用阿司匹林能更有效地降低终点事件的发生率,消除应用华法林治疗带来的副作用,华法林的最大不良反应是出血,因其治疗窗很窄,INR很难稳定在2.0～3.0,临床调整剂量难度大;③能够减低医疗费用,包括华法林本身的费用、INR检测、治疗华法林引起的出血等的费用[9]。

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[9]Gage BF,Cardinalli AB,Albers GW,et al.Cost-effectiveness of Warfarin and Aspirin for Prophylaxis of Stroke in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation[J].JAMA(S0098-7484),1995,274(23):1839-1845.