肝癌介入治疗疗效的功能影像学评估

朱晓明 吴非 张跃伟

肝细胞癌(HCC)病情进展迅速，大多数患者就诊时已为较晚期或合并肝硬化，失去了外科手术治疗的机会，因此介入治疗成为肝癌目前非外科手术治疗的主要手段之一。由于肝癌介入治疗后不能一次性杀灭肿瘤细胞，达到根治的目的，故通常需要多次重复治疗。残存的肿瘤组织和肿瘤血供的形成是其复发转移和影响肝癌TACE远期疗效的两大根本原因。故术后肿瘤残存病灶及血供情况的观察对疗效判定和确定进一步的治疗方案尤为重要。现从彩色多普勒超声、CT灌注成像、MRI弥散及灌注加权成像等几种临床常用功能影像学技术对原发性肝癌介入治疗疗效的评估作一综述。

一、彩色多普勒超声（CDFI）

肝癌介入治疗后CDFI检查主要观察治疗后肿瘤内部的血流信号的变化，血流信号的多少与其治疗效果密切相关。肿瘤血供与肿瘤良恶性以及肿瘤生长密切相关。在肿瘤生长无血管期，瘤体直径不超过2～3mm，主要依赖周围组织的弥散来获取营养物质及排泄代谢产物而限制了其生长。在新生血管期，肿瘤内形成大量新生血管，使其获得进一步迅速生长的能力，因此，肝癌的血管化程度是患者的一个独立危险因素，血管生成的定量研究就成为肝癌诊断、治疗、预后判断的一个重要指标[1]。

根据彩色血流显像特征，将肿瘤血供量分为4级[2-3]：①多量血流，瘤周红、蓝血流包绕，瘤内有稀少分支的树枝状或2个较长的血管定为III级；②中量血流，瘤周有3～4个短棒状红蓝血流或瘤内有一个较长血管定为Ⅱ级；③少量血流，瘤周或瘤内可见1～2个点状或短棒状彩色血流定为I级；④未见血流，瘤周及瘤内未显示血流信号定为0级。原发性肝癌内部血供丰富，在肿瘤内部血流信号多呈蓝网状，树枝状，肿瘤血供多≥Ⅱ级，血流性质以“高速高阻”动脉为主。

介入治疗后，二维超声显示肿瘤周边低回声音晕减小或消失，边界模糊，出现强回声的“包膜”，肿瘤内部特别是中央部位回声呈点条状或片状增强，肿瘤不同程度缩小；张慧颖[2]的研究表明CDFI显示。TACE后肿瘤内部及周边血流明显减少，肿瘤血供≥Ⅱ级者由TACE治疗前的87.41%降为术后的75.52%，肿瘤内血流减少较周边血流的更明显, 肝固有动脉流速下降，且以收缩期峰值速度下降为主，由(84.27士17.51cm/s)下降为(73.28士13.47cm/s)，RI由(0.67士0.11)降为(0.64士0.12)，门静脉血流流速变化呈由最初的代偿性升高到逐渐下降的趋势；这与二维超声显示的肿瘤体积和声像图改变是一致的。

如果病变区扩大，血流增多，重新出现动脉性血流，提示病变进展、恶化。术后随访当肿瘤近旁又检出丰富的动脉血供,或肝门部出现明显增加的搏动性高速动脉血流信号，表明有肝动脉侧支循环形成或部分血管再通，提示有再次介入治疗[2,4,5]的必要。

蔡泳仪等[3]认为以彩色多普勒超声观察肿瘤血供变化比肿瘤体积变化更准确、更及时，肿瘤细胞坏死后.瘤体在B超、CT检查中有时仍表现为占位，因此应用彩色多普勒超声观察肿瘤的治疗效果具有其独特的优势。

二、 CT灌注成像（CTPI）

灌注表示血流通过毛细血管网将携带的氧及其他物质输送给周围组织的功能，一般将之等同于血流过程。CTPI灌注扫描的目的在于了解对比剂在脏器及肿瘤内的分布情况及肿瘤的血管特点,其理论基础是核医学的放射性示踪剂稀释原理及中心容积定律(central volume principle)，原因是对比剂与放射性示踪剂在体内的药代动力学相似[10]。CTPI通过对感兴趣区（ROI）时间-密度曲线（TDC）的绘制使用去卷积法得到各灌注参数，包括肝血流量(HBF)、肝血容量(HBV)、平均通过时间(MTT)、毛细血管表面通透性(PS)、肝动脉灌注分数(HAF)，根据所得数据计算出肝动脉灌流量(HAP，HAP=HBF×HAF,)、门静脉灌流量(PVP，PVP=HBF×(1-HAF))

而郑加贺[8]与黄渊全等[9]的研究表明CTPI通过以上参数对肝癌介入术后微循环灌注的评价与肝血管造影（DSA）结果一致；何斌等[11]在血清血管内皮生长因子（VEGF）与CDPI对肝癌介入治疗评价的相关性研究提示VEGF与HBF、HAF、HAP呈正相关。证明CDPI通过以上参数的获得可间接反映介入治疗后正常肝组织与肿瘤区微循环灌注的变化，这与国内外文献报道相一致。

由于传统CT增强扫描图像上碘油沉积区为高密度影，与造影剂充填区无法区分开，而CDPI所获得的参数是ROI密度相对于时间的动态变量，从而为消除碘油高密度影及其伪影对CT图像影响提供了理论依据，表现为碘油沉积区在CTPI上表现为无血流灌注，灌注图像上呈黑色；碘油稀疏区为残留肿瘤或坏死区，而当有残留肿瘤时，HAP图能清晰显示，表现为HAP图上斑点状黑色碘油沉积区域中出现红色或黄色的血流灌注区；各参数的变化为：与术前相比，HBF、HBV、HAP存在显著差异，而MTT、PS、HAF、PVP则无显著差异。所以CDPI对肝癌介入治疗疗效评估较传统增强扫描更具优势。

TACE术后HAP虽然显著下降，但却持续存在，这表明肿瘤组织仍然存在动脉血供。可能与以下因素有关：一是原发性肝癌合并肝硬化，肝功能有不同程度损害，部分病例尚有门静脉栓塞，对于较大肝癌病灶，往往不能一次性完全栓塞；二是血管再通和侧支循环形成等[12]。

相关生理实验证明化疗药物缓释及栓塞物的异物刺激可引起病灶周边无癌肝实质内出现的非细菌性炎性反应以及局部淋巴管炎都会造成CT灌注成像出现高误诊率，所以介入治疗后CDPI时间的选择也是至关重要的。赵立峰[10]等证实在栓塞后1个月(A组)CT灌注判断病灶局部肿瘤生长的准确性与DSA有明显差异，CT灌注的敏感性为90.9%，特异性为6.3%，准确性为40.7%；栓塞2个月后(B组)CT灌注判断病灶局部肿瘤生长的准确性与DSA无明显差异，CT灌注的敏感性为80%，特异性为71.4%，准确性为77.3%。故肝癌介入术后1个月内不宜应用CT灌注，2个月后则可以应用CT灌注作疗效的进一步评估。

众所周知，肝脏由肝动脉和门静脉双重供血，肝动脉与门静脉之间通过肝动脉缓冲效应对肝脏血流量进行内源性调控。然而门静脉是否参与肝癌组织供血学术界仍存在争议，国外报道结果也有不同。所以确定门静脉是否为肝癌营养血管可作为今后CDPI的研究热点之一，这对肝癌介入治疗方案的设计制定有一定的意义。

三、磁共振功能成像（MRI）

1、磁共振灌注加权成像（PWI）

MRI灌注成像的信号强度变化的病理基础主要依靠病变组织内的血管密度和造影剂进入组织细胞外间隙的多少。造影剂首过期间，主要充盈肿瘤血管，组织间隙极少，血管内外浓度梯度最大，通过此时信号强度改变的最大速率(SSmax)、局部肝血容量(rHBV)、局部肝组织血流(rHBF)和血流平均通过时间（MTT)可以反映肿瘤的血流灌注率，间接反映组织的微血管分布情况；另外根据随时间变化的信号改变得到信号强度—时间曲线，可以了解组织或病变区域血液动力学特征，评价微循环状态。

在HCC介入治疗的动物实验中行灌注MRI检查，结果显示SSmax值较正常对照组明显降低，这与术后病理微血管密度的测定高度一致，提示PWI可以定量评价HCC的微血管密度。在rHBV图中，80%HCC表现为过度灌注，在介入治疗后由于肿瘤坏死部分增加则表现为灌注不足。介入治疗前后，rHBV图的一系列改变与血管造影高度相关，且rHBV图显示的残存肿瘤的过度灌注位置和程度与血管造影亦高度相关。提示rHBV图在评价肿瘤血管方面具有重要作用。

肝癌的信号强度—时间曲线证明呈快速灌注快速恢复，即呈速升速降或速降速升。陈 等[14]研究表明良性强化组织于PWI扫描序列晚期出现强化，呈环状或结节状，边缘光滑，随术后时间延长，边界更加清楚；残留肿瘤于扫描序列中期开始出现强化，呈较大结节状，随术后时间延长，肿瘤范围增大；良性强化组织的时间—信号强度曲线表现为缓慢上升，达平台；残留或复发肿瘤的时间—信号强度曲线则表现为快速上升，达平台。PWI对肝脏介入治疗后肿瘤残留、复发检测的敏感度为0.89，特异度为0.73。

2、磁共振弥散加权成像（DWI）

磁共振弥散加权成像(DWI)通过检测生物组织内水分子运动状态的改变间接反映组织结构及细胞功能变化等信息。肝癌介入术后，肿瘤细胞大量液化坏死，细胞外自由水显著增加，表观弥散系数(ADC)升高，病理证实坏死区ADC值与外科手术后病理所见肿瘤坏死程度的相关系数为0.95[19],这是DWI检测肝癌介入治疗的应用基础。

而弥散加权的程度由弥散梯度因子(b值)决定，b值越大，ADC值越小，DWI受血流灌注的影响越小，越接近于真实弥散系数(D)值，也就能越真实地反映水分子的扩散运动。但随着b值的增大，各种伪影逐渐增多，图像变形加剧，信噪比下降，将严重影响图像质量。所以合适b值的选择对肝癌介入治疗疗效的DWI评估至关重要。袁正等[15]认为选择扩散梯度系数b=500s／mm2能够得到较佳的信号对比度，同时也能较准确地区分坏死组织与活性肿瘤组织；王立丹[16]及吴斌[17]等也认为当b值取400-600s/mm2时，病灶与肝实质之间的信号强度会出现较强的对比。因此b值在400-600s／mm2间取值是较为合适的。

等[18]研究表明HCC介入术后36-48h内ADC值即较术前显著升高，术后7-10d肝癌组织ADC值升高达峰值，随后保持在该水平，形成一典型平台期，至术后30-38dADC值开始下降，提示肿瘤复发或血管再通，需再次行介入治疗，这与Kamel等[13,20]的实验结论相一致。

四、总结与讨论

目前所有的临床影像学设备的空间分辨率还不足以显示肿瘤的微血管，但新生血管的增多必将引起肿瘤组织内血流灌注的增加以及水分子弥散的变化，功能影像学利用此原理可以无创性地评价肿瘤的生长及代谢状态，为后续治疗的间隔时间及方式的选择提供更多参考信息,这在评价肝癌介入治疗效果方面具有重要的意义。值得注意的是图像与数值采集的技术参数需标准化、规范化方有价值。综上可知，无论彩色多普勒超声、CT灌注成像，还是MRI弥散及灌注加权成像各有其优点及局限性，所以联合使用多种影像方法将大大提高其评估肝癌介入治疗疗效的价值。

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