对大环内酯类和β-内酰胺类抗生素联用的几点思考

向虹宇

(四川省人民医院 四川成都 610072)

传统理论认为快速杀菌剂与快速抑菌剂联合应用可能产生拮抗作用,不主张联合应用,但临床上实际存在联合的情况,并有效果较好的报道,在一些疾病的治疗指南中也有推荐在特定条件下该两类药物联用,有几点思考。

1 关于传统理论

因为一些国内外的指南推荐在特定情况下2种药物联用,在很多临床报道也出现了比单一药物较好的效果,有看法对传统药理学理论认为两类药呈拮抗作用产生了质疑,事实上传统理论并无错误,所谓拮抗,什么是拮抗,谁拮抗谁,两种药物联合应用1+1＜2就是拮抗[1]。谁拮抗谁,快速杀菌剂对快速抑菌剂是没有拮抗的,而且是一种补充(如果病原体被抑制则达到效果,如果病原体未被抑菌剂抑制则可能被快速杀菌剂杀灭);而快速抑菌剂对快速杀菌剂是有抑制作用的,若干病原提被大环快速抑制了一定程度上躲过了β-内酰胺类杀菌作用,从这一点上讲,后者的杀菌作用被前者减弱(拮抗)了,只不过前者的快速抑菌作用以及机体自身的免疫作用等因素弥补了前者作用的减弱,总的效应可能比应用单个药物强。总的效应大于某单个药物效应(1+1＞1)并不能否定快速抑菌剂对快速杀菌剂的拮抗。所以传统理论并没有错误。

2 两类药物联用

在扩大抗菌谱(如合并支原体衣原体感染),穿透生物被膜,免疫调节等方面的好的方面的优势,但也要考虑到可能的问题,一方面,如果单一药物和患者自身的免疫能力能够控制的感染,增加联合应用是一种不必要的浪费,另一个方面,必须考虑到那部分被大环内酯类快速抑制本来对β-内酰胺类敏感的病原体,它们中大部分可能被机体免疫系统清除,也有可能因为被抑制而躲过β-内酰胺类的杀伤作用而存活下来,这会不会对细菌耐药性产生影响,甚至使某些本来单用β-内酰胺类可以治愈的而迁延不愈,有待实验室和流行病学研究。

3 一些两类药联用效果降低的报道

丹麦的Helle等发现青霉素和红霉素在体外和动物实验中作用于肺炎链球菌时有明显的拮抗作用。在动物实验小鼠腹膜炎模型中肺炎链球群4个分离群有2个出现了明显的拮抗作用,联合组和青霉素组的死亡率分别为86%(32/36)与25%(3/12),P<0.05(分离群75);67%(24/36)与25%(3/12),P<0.05(分离群93),有显著性差异,联合组的死亡率明显高于青霉素组[2]。

德克萨斯州立大学药学院Bugess等对213例CAP患者治疗情况的回顾发现,116例患者使用头孢菌素联合大环内酯类药物治疗,97例单用头孢菌素,统计显示2组病例的住院时间、静脉抗生素治疗天数和死亡率没有显著性差异[3]。

欧洲有研究分析了18项临床实验6749例资料完整可供分析的受试者,认为应用对非典型病原体有效的抗生素治疗由各种原因引起的非重症CAP而使临床疗效提高的证据是不足的,从而认为β内酰胺类应继续成为成人非重症CAP治疗的首选抗生素,对非重症患者初始治疗覆盖非典型的病原体可能是不恰当的[4]。

一些联合应用效果降低的情况是否预示着可能出现1+1<1的结果。

总之,两类药物联合应用有待进一步研究,应该严格限制在特定条件下,不应常规使用,防止滥用,滥用是一种浪费,更严重的是可能带来抗生素耐药性等问题。

[1]李端.药理学[M].第5版.北京:人民卫生出版社,2003:57～58.

[2]Helle KJ, Th ger GJ, Ram BD, et al. Antagonism between penicillin and erythromycin against Streptococcus pneumoniae in vitro and in vivo[J].Antimicrob Chemother,2000,46(6):973～980.

[3]Burgess DS, Lewis JS.Effect of macrolides as part of initial empiric therapy on medical outcomes for hospitalized patients with community-acquired pneumonia[J].Clin Ther,2000,22(7):872～878.

[4]刘艳.β内酰胺类抗生素与非典型病原体有效的抗生素在非重症社区获得性肺炎的疗效比较:汇总分析[J].英国医学杂志中文版,2005,8(4):211～215.