Ⅱ型多发性内分泌腺瘤病2例报告

杨亚鹏，张建松

病例报告

Ⅱ型多发性内分泌腺瘤病2例报告

杨亚鹏，张建松

内分泌腺肿瘤；甲状腺髓样癌；嗜铬细胞瘤

例1，女，32岁。因左侧甲状腺肿物一年入院。3年前曾行右侧肾上腺嗜铬细胞瘤切除术。心悸，气短，易激动，食欲不佳。BP 110/75 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),贫血貌，腹部可见一横行手术瘢痕。实验室检查：电解质、T3、T4、TSH、胰高血糖素等均正常。肿瘤标记物：CA72-4 1.50 U/mL，CEA 3.7 ng/mL，FER 53.41 ng/mL。B超示：甲状腺左侧叶内低回声肿物，大小2.7 cm×1.6 cm×1.3 cm，边界清楚，内部回声尚均，边缘可见短棒状强回声，内部及周边彩色血流信号丰富，内部可引出动脉频谱，峰速26.0 cm/s，RI 0.64。核素扫描：甲状腺左叶“冷结节”。术中病理检查示甲状腺髓样癌，行甲状腺全切除术、颈部淋巴结清扫术。术后甲状腺素片口服。病理特殊染色：刚果红弱（+）；免疫组化染色：TTF-1（+）、CgA（+）、CEA（+-）、Syn（+-）、TG（-）。结合肾上腺嗜铬细胞瘤病史，考虑为Ⅱ型多发性内分泌腺瘤病MENⅡa。随访至今，情况良好。

例2，女，38岁。因持续性高血压阵发性加剧5年，心悸、多汗3个月入院。其父及一兄有高血压病史，其父因脑出血病故，其子女无类似发作史。BP 170/108 mmHg。实验室检查：血清降钙素明显升高，尿中儿茶酚胺（VMA）、血肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺升高，胰岛素、胰高血糖素及电解质均正常。B超、CT示左肾上腺4.8 cm×4.5 cm×3.3 cm低密度软组织肿块，右肾上腺3.0 cm×2.1 cm×1.7 cm低密度软组织肿块。甲状腺右叶扪及直径2.5 cm×1.0 cm结节，颈部无肿大淋巴结。核素扫描：甲状腺右叶“冷结节”。诊断为双侧肾上腺嗜铬细胞瘤、右侧甲状腺髓样癌？MENⅡa？控制血压及心率,在全麻下行双侧肾上腺全切术。术后血压稳定于100/60 mmHg，未出现肾上腺危象。病理示双侧肾上腺嗜铬细胞瘤，左侧肾上腺皮质萎缩。术后病情稳定1个月，行双侧甲状腺全切除术，术中冰冻病理检查示髓样癌，行颈部淋巴结清扫，术中未见甲状旁腺增生或肿大。常规病理示双侧甲状腺髓样癌，未见淋巴结转移。予以甲状腺素片口服，随访至1年，情况良好。

MENⅡ型分为2个亚型，MENⅡa及MENⅡb。MENⅡa的特点是甲状腺髓样癌(MTC)、嗜铬细胞瘤，或合并甲状旁腺增生。MENⅡb是在MENⅡa基础上伴有黏膜或黏膜下多发性神经瘤，类马凡征面容、体型及(或)巨结肠。因其临床表现复杂多样，多病灶发病，故易发生误诊或漏诊而贻误病情。若能早期诊断，及时进行外科手术治疗，可减轻病人痛苦及延长生命。MENⅡ罕见，国内近15年文献共报道16例，其中MENⅡa 11例，MENⅡb 5例。本组2例均为MENⅡa。

MEN的发病机理有以下几种学说：⑴MEN病变组织起源于神经外胚层APUD细胞。APUD细胞能产生内分泌性多肽物质。当这些细胞受影响而发育异常时，则出现增生或形成良性或恶性肿瘤。⑵基因突变。近20多年来的研究指明了肿瘤形成时涉及的基因是肿瘤抑制基因，抑制基因的脱落、移位等可使癌基因失去正常状况时所受到的制约。家族性的MEN，其突变的基因有遗传倾向，散发性MEN则表示群体基因的突变也可致病。MEN-IIa型缘于第10对染色体外显子的某些密码子的半胱氨酸突变为其他氨基酸；95%MEN-IIb型缘于第16号外显子的第918密码子蛋氨酸突变为苏氨酸。⑶遗传MEN为常染色体显性遗传性癌肿综合征，有明显的家族发病倾向。根据Kundson“双击模式”理论，MEN（尤以MENⅡb）的发病是受两类发病因子作用的结果，其一是原胚细胞遗传性突变，使所有体细胞处于新生物发生的高度易感状态。但促使这种细胞产生肿瘤尚需第二类必要的发病因子，后者可能为内在或外环境的各种刺激所形成的获得性基因异常，才能导致MEN（特别是MENⅡb）的发生。有染色体连锁关系的MENⅡa是遗传倾向很强的单基因严重缺陷疾病。

MENⅡ（Sipple综合征）基本组成为甲状腺髓样癌，嗜铬细胞瘤和甲状旁腺机能亢进。可家族性发病，也可散在性发病；所累及的上述三个内分泌腺体可先后发病，亦可同时发病，临床表现复杂。⑴MENⅡa型。受累腺体为甲状腺C细胞、肾上腺髓质及甲状旁腺。本型病人可因甲状腺髓样癌产生多种激素及其他生物活性物质，如降钙素、前列腺素、促肾上腺皮质激素（ACTH）或ACTH样物质、5-羟色胺等明显增高，出现临床症状如库兴综合征及腹泻、面部潮红等。颈部可扪及甲状腺肿大,质地不均匀,如有转移，则可触及肿大的颈淋巴结。有肾上腺嗜铬细胞瘤者可有典型的发作性高血压伴代谢率增高症候群的表现，发作时病人头痛、大汗、心悸、胸闷、面色苍白、血糖增高等，MEN-a型中的嗜铬细胞瘤以分泌肾上腺素为主，也有一部分病人不产生常见的症状和体征，为正常血压或血压偏低。此型病人亦可有甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺为增生或腺瘤，常为多发性。⑵MENⅡb型。此型中甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤的症状和体征与MEN-a型无明显区别，其主要临床特征为多发性黏膜神经瘤，以口部黏膜多见，口唇受累变粗厚。因肠道弥漫性神经节病变，可引起便秘或腹泻等消化道症状。约84%的MEN-b型病人有类马尔方体型，即体型瘦长，肌张力低，肌肉不发达，关节活动伸展过度，指骨细长呈蜘蛛样手足等一系列骨骼畸形。

对具有上述一种或数种症状而有明确家族史者,应考虑MEN的可能性。对有关的内分泌腺体做必要的生化检查及激素测定、B超检查、核素扫描及CT扫描、核磁共振显像后，均不难做出诊断。在MTC检查方面，最新的研究表明，血浆降钙素增高对应MTC诊断虽并不绝对特异，但高危MENⅡ家族如有血浆降钙素增高，则通常由于MTC所致。降钙素的增高程度与肿瘤大小有关，如肿瘤小而不可扪及者其基础降钙素水平可正常或稍增高，但激发试验可使之增高。激发试验方法如下：钙（基质）2 mg/kg静注持续50～60 s，接着立即在5～10 s内静注五肽胃泌素0.5 μg/kg。静注上述两种药物后2～3 min以及注射药物前各抽血测降钙素。其诊断标准：如降钙素基础值正常，即＜200 pg/mL，激发后可升至＞300 pg/mL者；或基础降钙素在300～600 pg/mL，激发后增值5倍者，方可诊断。此试验无假阳性，而且激发后之降钙素绝对值与病变范围有关。血浆组胺酶的升高通常见于MTC伴有转移者。同位素扫描可见肿瘤为冷结节。MTC癌组织易钙化，颈部X线片可见甲状腺部位以及转移的淋巴结内有致密、不规则团块状钙化灶，边缘为毛刺状，晚期则更为明显。

嗜铬细胞瘤45%发作期病人可有肾上腺素分泌和排泄增多，10%有阵发性儿茶酚胺（VMA）分泌增多。部分病人不仅可无症状，而且尿VMA不增高。药理试验不论阻滞或激发试验，对此组患者的诊断价值不大。对高危家族成员需要定期检查有无相关症状和体征，进行血尿VMA及其代谢产物测定及CT检查，以便早期明确诊断。

MENⅡ中有40%～80%病人可有甲状旁腺增生。其中半数以上血钙正常，血清PTH多为正常(“亚临床甲旁亢”)，仅个别可有血钙间歇升高。

本组2例中，1例在3年前只因嗜铬细胞瘤行手术治疗，而3年后发现甲状腺占位时才考虑诊断MENⅡa。而另1例体格检查、B超及CT检查均发现甲状腺及肾上腺多发病变，结合甲状腺髓样癌及嗜铬细胞瘤的典型临床表现和相关生化检查，术前即诊断MENⅡa。在诊断MENⅡ时，应注意下列事项：⑴由于甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤多为双侧多病灶发病，且有家族倾向，故对有MENⅡ阳性家族史患者，发现一侧甲状腺或(和)肾上腺肿物时应仔细检查对侧；对于无MENⅡ家族史，如发现双侧多病灶甲状腺或(和)肾上腺肿块应警惕MENⅡ的存在，并对其家族成员定期随访。⑵由于甲状腺髓样癌与嗜铬细胞瘤可先后或同时发病，有时不同腺体病损的出现可相隔数年甚至数十年，故当发现一个腺体病变时，应用B超或CT检查另一腺体有无病变，若无应定期随访。⑶由于MENⅡ有时与MENⅠ合并存在，当诊断MENⅡ时，应CT检查垂体、甲状旁腺及胰腺，必要时行选择性动脉造影或99mTC-MIBI核素扫描确诊。⑷由于MENⅡa与巨结肠综合征都存在RET基因外显子10突变，且易合并存在，故当诊断MENⅡa时，应考虑有无合并巨结肠，并对家属进行定期随访；当发现巨结肠时，亦应考虑有无合并MENⅡa。⑸由于散在的嗜铬细胞瘤极少发生RET基因突变，故可检测RET基因有无突变，与MENⅡ中嗜铬细胞瘤相鉴别。

在治疗MENⅡ的每个单独病变时,应想到在其他内分泌腺体中也可能存在病变。在切除甲状腺髓样癌或癌前病变前，应查明有无嗜铬细胞瘤，以免麻醉或手术中出现高血压危象。若两者同时存在，则先切除嗜铬细胞瘤，控制高血压后，再行甲状腺髓样癌手术。因肾上腺瘤的自然病程最终为双侧性，即使临床上发现为一侧腺瘤，也宜作双侧肾上腺切除。对于甲状腺髓样癌强调早期诊断并及时行根治性切除，即全甲状腺切除加颈淋巴清扫术，可延长患者的存活期，甚至可以根治本病。

对高危家族以及原因不明的甲状腺结节患者，测定降钙素对于早期诊断MTCⅡ有重要价值，早期切除病灶对预后影响至关重要。如病灶局限于甲状腺，系癌前期病变或小灶癌，则甲状腺全切除可以治愈。由于MTC病程早期即可有颈淋巴结转移，故如在切除之甲状腺断面肉眼可见癌灶时应同时作颈中央区淋巴结清除，如后者亦有转移者，则需作两侧颈淋巴结清除。手术效果可籍降钙素测定判定。多数病人如激发试验阴性者常指示病变已治愈。文献报告63%术前已有临床症状的患者术后仍有持久的降钙素升高，但其中不少病人经长期随访并无局部病变复发征象。故对于这类病人须密切随访，如无局部复发可不必再次手术。有人认为，早期对MENⅡa基因携带者行预防性甲状腺全切除术。在切除甲状腺时，应探查甲状旁腺，了解有无增生，必要时一起切除。若肿瘤广泛浸润不能切除时，可行化疗。本组2例手术保留少量正常肾上腺组织，肾上腺功能正常，未发生肾上腺危象。由于MENⅡb中黏膜下神经瘤一般不会恶变，若不影响口腔、消化功能，则不必手术。

本病治疗后随访十分重要，尤其甲状腺髓样癌与嗜铬细胞瘤不同时发生者。多数先发生甲状腺髓样癌，治疗后除防治其复发外，还应注意有无嗜铬细胞瘤的发生。对于MENⅡ患者的亲属，应定期检查，提高MENⅡ早期诊断率[1]，并扩大研究样本以探索该病在我国的流行趋势、临床表现及遗传特征。B超及CT可作为随访的首选方法，必要时可行五肽胃泌素刺激后降钙素测定及RET基因突变检测。

［1］周瑜林，赵咏桔，成昌友，等.5个多发性内分泌瘤2B家系的临床分析和RET原癌基因突变研究[J].中华内分泌代谢杂志，2006，22(6):549.

（收稿：2009-11-06修回：2010-02-10）

（责任编辑周振理）

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1007-6948(2010)04-0499-03

10.3969∕j.issn.1007-6948.2010.04.044

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