氟喹诺酮类药物引起血糖异常71例文献分析

赵陶丽，胡燕琴，崔向丽(首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 100050)

氟喹诺酮类药物是人工合成的抗菌药物，属于静止期杀菌剂，具有抗菌谱广、抗菌力强、组织浓度高、与其他抗菌药物无交叉耐药性、抗菌后效应较长、不良反应少等特点，已成为临床细菌感染性疾病的常用药物。然而其广泛应用的同时，引发的不良反应特别是血糖异常，引起了人们的日益关注。

1 资料与方法

通过检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库，以“氟喹诺酮、血糖异常、药品不良反应”为关键词，对2000年1月—2010年1月在国内公开发行的主要医学期刊报道的，有关因使用氟喹诺酮类药物引起血糖异常的文献进行检索(剔除综合性分析文献包括综述，同一病例在不同期刊的重复报道)，从中筛选出51篇，共计71例。通过查找原文，对所收集病例信息按患者性别、年龄、给药方式、血糖异常出现时间以及引起血糖异常的药品名称等进行统计、分析。

2 结果

2.1 性别与年龄分布

71例由氟喹诺酮类药物引起血糖异常的患者，年龄最小20岁［1］，最大92岁［2］;男性51 例 (71.83%)，女性20例(28.17%)，男性多于女性，其发生率是否与性别相关尚需进一步研究，见表1。

2.2 给药方式与血糖异常的关系

71例患者中，静脉滴注 62例(87.32%)，稀释介质以0.9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液为主。鉴于这71例氟喹诺酮类药物的相关性血糖异常，建议尽量避免与葡萄糖注射液配伍。口服9例(12.68%)，虽然所占比例较少，但此类药物的口服吸收良好，生物利用度较高。尤其是加替沙星口服生物利用度达96%，且静脉滴注1 h后的药动学与等剂量口服给药基本相同［3］，临床使用面可能较注射剂型更广，尤其是一些患有影响糖代谢的基础疾病(如糖尿病、肾功能异常、肝损害等)的非留观患者，使用该药将存在较高风险。

表1 氟喹诺酮类药物引起血糖异常患者的年龄与性别分布情况Tab 1 Distribution of age and sex of the patients with pathoglycemia caused by quinolones

表2 氟喹诺酮类药物引起血糖异常的时间分布Tab 2 Time distribution of pathoglycemia caused by quinolone

2.3 出现血糖异常时间分布

71例患者中，出现血糖异常最快为“即刻”(＜1 min)［4］，最慢为持续用药12 d时才发生［5］。由统计资料可看出低血糖一般出现在首次用药后1～3 d有37例(52.86%)，高血糖通常发生在首次用药3 d后有18例(25.71%)，见表2。有1例患者用药后血糖呈双向调节即血糖先低后高，未统计在表中。

2.4 引起血糖异常的药品分布

71例血糖异常患者中，共涉及7个氟喹诺酮类药物，主要有加替沙星46例(64.78%)，左氧氟沙星14例(19.71%)等。临床给药后哪种血糖效应将占主导地位，受给药剂量、个体差异等因素影响无法预测。本文统计数据显示，71例血糖异常患者中低血糖较常见有43例(60.56%)，包括低血糖昏迷8例;高血糖27例(38.03%)，包括高渗性非酮症高血糖昏迷2例;还有 1例［2］(1.41%)血糖呈双向调节即血糖先低后高。血糖最低为 0.6 mmol·L-1［4］，血糖最高达 51.67 mmol·L-1［2］，见表3。

表3 引起血糖异常的药品分布Tab 3 Distribution of names of drugs that induced pathoglycemia

3 讨论

3.1 关注重点人群

由表1可见，氟喹诺酮类药物引起的血糖异常与年龄呈正相关。≥60岁老年患者发生血糖异常的几率较高共44例(61.97%)，这可能与老年人生理机能减退，致垂体前叶、肾上腺皮质功能下降，当发生血糖异常时正常反调节功能减低，不能及时分泌调节血糖的激素有关［6］。加上老年患者病因多，合并用药多，易造成药物间相互作用而导致血糖异常。≤20岁仅有1例(1.41%)，这与本类药物可影响幼年动物软骨发育，不提倡用药有关。此外对于本身就患有影响糖代谢的基础疾病的这类人群也应重点关注。在71例患者中，除有糖尿病史的患者(26例，36.62%)占有较大比例外，肾功能障碍(9例，12.68%)、肝损害(8例，11.27%)也占有一定比例。虽然伴有或不伴有糖尿病的患者在使用氟喹诺酮类药物后均可引起血糖异常，但对于糖尿病患者来说，发生较早且较重，恢复较慢，尤其是正在使用降糖药物治疗的患者较易发生低血糖，可能与两类药物联合使用产生了累加效果，使血糖降低过多过快有关。大多数氟喹诺酮类药物主要是经肾脏、肝脏代谢。肾功能障碍的患者肌酐清除率低，使用该药后容易出现血糖异常，所以肾功能不全者慎用;肝损害的患者除会影响该药物代谢外，肝功能的损害致使肝脏不能正常合成肝糖原和(或)肝糖原分解加速，也导致了血糖浓度增高。本文统计的8例肝损害患者，在使用该类药物后都出现了不同程度血糖升高的现象，应引起重视。尤其是加替沙星，国外也有相关文献［7］指出，应尽量避免给那些患有糖尿病的老年患者及肝、肾功能不全患者使用。本文统计结果还显示此类人群经对症治疗后血糖恢复也较慢。提示使用氟喹诺酮类药物时，对老年患者和糖尿病、肝肾功能异常患者这几类人群应重点关注，慎用此类药物。如需用药应个体化给药，注意调整给药剂量，治疗过程中要严密监测血糖，以便出现异常时及时停药或对症治疗，防止严重后果产生，保证患者安全。

3.2 引发血糖异常的机制及重点关注的药物

目前，氟喹诺酮类药物诱发血糖异常的准确机制尚不十分清楚，但从资料上分析无疑存在着某种联系。对于引起血糖异常关注最多的加替沙星46例(64.78%)，已有资料证明两者存在着相关性。Ishiwata［8］等在对糖尿病大鼠与正常大鼠注射加替沙星的研究中发现，加替沙星可以影响糖尿病大鼠和正常大鼠的胰岛素和肾上腺素分泌，从而影响糖代谢过程。Yamada CH等［9］的动物实验表明，加替沙星可以抑制胰腺胰岛B细胞上对ATP敏感的钾通道，刺激胰岛素释放，引起低血糖;尤其是与磺酰脲类口服降糖药同用时，会加剧加替沙星促进胰岛素分泌的作用，引发的低血糖多在用药初期甚至是即刻;但长时间使用加替沙星能诱导胰岛B细胞空泡变性，抑制正常的胰岛素合成和释放，导致胰岛素水平降低，同时加替沙星可以破坏胰岛素信使核糖核酸(mRNA)的稳定性，这2种因素都可使胰岛素水平下降，从而发生高血糖。这些实验结果为给药后血糖的变化特征(低血糖一般出现在首次用药后1～3 d，高血糖通常发生在首次用药3 d后)作出了解释。对于血糖呈双向调节即血糖先低后高的现象可理解为:药物到达靶器官后，随即发生受体阻断，即发生ATP敏感的钾通道阻断，引起低血糖;而细胞的空泡化涉及细胞内部结构的变化有一个时间过程，因此高血糖体症的表现可能需要较长时间。国外还有资料显示［10］，加替沙星引起血糖代谢紊乱与一种1型葡萄糖转运蛋白(glucose transporter type 1，GLUT1)有关，GLUTl功能改变可以系统性地破坏糖代谢的调控，从而导致血糖紊乱。加替沙星通过影响 GLUT1基因的转录，降低内源性 GLUT1 mRNA的表达和蛋白的水平和功能，从而降低机体对葡萄糖代谢的调控，导致血糖紊乱。由于加替沙星引发严重血糖异常的病例报告不断出现，2006年11月我国国家药品不良反应监测中心，在第ll期《药品不良反应信息通报》中提醒公众警惕加替沙星引起的血糖异常，美国加替沙星的生产和供应商Bristol-Myers Squibb公司于2007年6月底将其全球撤市［11］。虽然至此之后，在我国随着加替沙星的使用量锐减，相关的血糖异常报告也在减少，但该药在治疗多药耐药性结核病上具有显著疗效，有些医疗机构还在广泛应用，最近的一例相关报道就发生在2009年8月［12］。

近年来在临床广泛使用的左氧氟沙星引起的血糖异常情况居第2位，有14例(19.72%)，尤其正在使用降糖药物治疗的患者更易引起严重的低血糖，这与国内相关报道一致［13］。虽然说明书中已经注明，该药有诱发血糖异常潜在的不良反应，由于较少见，在临床上未能引起做够重视。除此之外，其他导致血糖异常的氟喹诺酮类药物有洛美沙星3例(4.23%)、帕珠沙星3例(4.23%)、环丙沙星3例(4.23%)、莫西沙星1例(1.41%)、依诺沙星1例(1.41%)。虽然病例较少，但也应引起关注。尤其对有报道可引起高渗性非酮症昏迷［14］和死亡［15］的环丙沙星应引起警惕。提示对于引起血糖异常较多的加替沙星、临床应用较广的左氧氟沙星、引起严重血糖异常和死亡的环丙沙星应重点关注。

3.3 转归及治疗措施

71例患者发生血糖异常后，均首先做停药处理。其中14例(19.72%)停药未做特殊处理;34例(47.89%)临床表现以多汗、无力、饥饿、心悸、震颤、意识模糊等为特征的低血糖患者，停药后立即静脉注射50%葡萄糖注射液或静脉滴注10%葡萄糖注射液予以治疗;21例(29.58%)临床表现以口渴、多饮、多尿、疲劳无力等为特征的高血糖患者停药后加注胰岛素予以治疗。除死亡2例(2.82%)(加替沙星1例［6］、环丙沙星1例［15］)，其余69例血糖异常患者在对症治疗后预后较好，1～3 d内血糖恢复正常，未见治疗后的持久不良反应。提示给药前应仔细询问病史及既往用药史，特别注意老年患者及糖尿病、肝肾功能异常患者。建议患者用药前先进食避免空腹，可预防低血糖的发生。静脉给药时滴注速度要缓慢应不少于1 h，输注结束后，应观察患者15 min后方可离开，嘱咐患者如有不适要及时告知医护人员，症状不缓解或加重时立即停止用药并对症治疗，以免造成更为严重的后果。

4 结论

氟喹诺酮类药物引起血糖异常与药物本身特点、患者基础体征、原患基础疾病、给药时间等多种因素有关。建议加强对氟喹诺酮类药物的全面了解，强化医务人员对该类药物引起血糖异常的认识。应用此类药物时应严格掌握用药指征，根据患者病情合理用药，尤其对老年患者及糖尿病、肝肾功能异常患者等重点人群谨慎用药，关注加替沙星、左氧氟沙星等重点药物。熟悉用药后的血糖变化特征，做好治疗过程中血糖异常的预防、监测、治疗工作，最大限度地降低可能出现血糖异常的风险，确保用药安全。

［1］ 王开成.左氧氟沙星致低血糖症1例［J］.中国医师进修杂志，2008，31(z1):123.

［2］ 田 慧，郭代红，陈 超，等.加替沙星疑致高血糖 8例临床病例分析［J］.中国药物应用与监测，2006，3(6):59.

［3］ 陈新谦，金有豫，汤 光.新编药物学［M］.16版.北京:人民卫生出版社，2007:109.

［4］ 昊育云，黄叶莉，霍世英，等.加替沙星突致 1例高龄患者发生未察觉低血糖的急救护理［J］.中华护理杂志，2008，43(8):709.

［5］ 胡国芬，王建平.加替沙星静脉滴注致1例白血病患者发生严重高血糖反应［J］.重庆医学，2008，37(12):1391.

［6］ 王宇芳，过建春，施军平，等.加替沙星致高血糖症四例［J］.中华内科杂志，2006，45(7):539.

［7］ Catero M.Dysglycemia and fluoroquinolones:are you putting patients at risk［J］?J Fam Pract，2007，56(2):101.

［8］ Ishiwata Y，Sanada Y，Yasuhara M.Effects of gatifloxacin on serum glucose concentration in normal and diabetic rats［J］.Biol Pharm Bull，2006，29(3):527.

［9］ Yamada C，Nagashima K，Takahashi A，et al.Gatifloxacin acutely stimulates insulin secretion and chronically suppresses insulin biosynthesis［J］.Eur J Pharmacol，2006，553(1-3):67.

［10］ Ge TF，Law PY，Wong HY，et al.Gatifloxaein affects GLUT1 gene expression and disturbs glucose homeostasis in vitro［J］.Eur J Phammcol，2007，573(1-3):70.

［11］ 王 丹.加替沙星引起血糖异常不良反应分析［J］.中国药物警戒，2006，3(6):333

［12］ 吴婷婷，钱秋玉.加替沙星致低血糖反应1例［J］.中国中医药现代远程教育，2009，7(12):296.

［13］ 曲 虹，李安华.应重视左氧氟沙星所致糖代谢异常［J］.药物流行病学杂志，2007，16(6):347.

［14］ 王广丽，杨翠丽.高渗性非酮症糖尿病昏迷1例的护理［J］.齐鲁护理杂志，2001，7(1):61.

［15］ 白 云，武建英，吴利群，等.老年重症肺炎诱发低血糖 3 例［J］.中国医师杂志，2004，6(5):720.