尼妥珠单抗联合FOLFIRI化疗治疗术后复发转移性结直肠癌的临床观察

魏晓军，左富义，于 波(北京军区总医院全军普通外科中心，北京 100700)

结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤，手术后的局部复发和远处转移是影响5年生存率的主要原因［1］，化疗是目前治疗结直肠癌术后复发和转移的主要方法。分子靶向药物以其有效低毒的特点在胃肠道肿瘤的治疗中获得了实质性的疗效［2］，其中，靶向表皮生长因子受体(EGFR)的治疗备受关注［3］。尼妥珠单抗(nimotuzumab)是一种能够识别人EGFR膜外结构域表位的新型基因工程人源化IgG1类单克隆抗体。研究证实其可以阻断EGFR与其配体的结合，并对EGFR过度表达的肿瘤具有抗血管生长、抗细胞增殖和促进凋亡的作用［4］。本研究对17例术后复发转移性结直肠癌患者尼妥珠单抗+FOLFIRI方案治疗，取得了较好的疗效，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2008年1月—2009年12月北京军区总医院普外科收治结直肠癌术后复发转移患者17例，男性10例，女性7例;年龄28～71岁，中位年龄46岁;结肠癌17例，直肠癌9例。经病理和影像学确诊，均未接受过伊立替康治疗。Kamofsky评分≥70分，预计生存期＞3个月。转移病灶部位:单一器官转移肝脏7例，肺2例，淋巴结3例，盆腔复发3例;有多个器官(≥2个)转移者2例。治疗前心电图、血常规和肝肾功能基本正常。

1.2 治疗方案

尼妥珠单抗(百泰生物药业有限公司产品)200 mg·m-2，于化疗前1 d持续静脉滴注60 min，以后每2周200 mg·m-21次维持，共4次。FOLFIRI方案:伊立替康(CPT-11，开普拓，辉瑞公司产品)180 mg·m-2，加入0.9%氯化钠注射液500 mL，静脉滴注90 min，d1;FC(亚叶酸钙，江苏恒瑞医药有限公司产品)200 mg·m-2加入0.9%氯化钠注射液250 mL静脉滴注2 h，d1、d2;氟尿嘧啶(沪旭东海普药业)400 mg·m-2静脉推注，d1、d2;氟尿嘧啶 600 mg·m-2，持续静脉滴注 22 h，d1、d2;14 d为1个周期。腹泻控制:腹泻出现后视轻重程度使用食物禁忌、盐酸洛哌丁胺胶囊(易蒙停)口服、使用抗生素等处理。中性粒细胞计数减少:使用粒细胞集落刺激因子。第4个周期化疗结束后评价疗效，复查腹部、盆腔 CT、胸部 X线片、肺部转移者行胸部CT、肿瘤标志物。每1个周期治疗前后进行血常规、肝肾功能等检查。

1.3 疗效评价标准

近期疗效按WHO标准［5］分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，总有效率(RR，%)=(CR+PR)例数/总例数 ×100%。不良反应按照 WHO毒性分级［5］。有效率(RR)=(CR+PR)/全部病例数×100%。

2 结果

2.1 近期疗效

全组17例完全缓解1例，部分缓解7例，稳定7例，进展2例，总有效率47.1%，见表1。

2.2 不良反应

化疗期间出现的不良反应主要是食欲下降、恶心呕吐、骨髓抑制、迟发性腹泻、急性胆碱能综合征等，见表2。

3 讨论

结直肠癌的发病率逐年上升，在常见癌症中位居第3位，手术治疗为获得根治的主要途径，手术后的局部复发和远处转移是影响5年生存率的主要原因［1］。分子靶向药物联合化疗是提高疗效、改善生存质量的有效治疗手段。

表1 17例患者近期疗效(n)Tab 1 Short-term efficacy in 17 patients with colorectal cancer(n)

表2 17例患者主要不良反应情况(n)Tab 2 Adverse reactions in 17 patients with colorectal cancer(n)

国外研究表明，细胞毒药物伊立替康(irinotecan，CPT-11)和分子靶向药物表皮生长因子受体(EGFR)单抗的应用，提高了进展期结直肠癌患者的中位生存期，对转移性结直肠癌也有明确的疗效［6］。表皮生长因子受体(EGFR)与肿瘤细胞增殖、血管生成、转移和抗凋亡有关。EGFR单克隆抗体其发挥效应是通过在体内与EGFR配体结合域结合，可以阻断信号传导通路的活化，从而发挥其抗肿瘤作用，具体激活的途径包括 Ras/Raf/APK、STAT、PI3K/AKT 等［7］。据报道，约有60% ～75%的结直肠癌高表达EGFR。EGFR单抗与产生耐药性的细胞毒性药物联合，能够恢复肿瘤细胞对药物的敏感性，产生协同抗肿瘤效果［8］。尼妥珠单抗是新一代特异性结合EGFR胞外结构域的人源化单克隆抗体，以高度人源化、高选择性、血浆消除半衰期更长而受到广泛的关注［9］。临床前研究证实尼妥珠单抗可以阻断EGFR与其配体的结合，阻断EGFR介导的信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，并对EGFR过度表达的肿瘤具有抗血管生长，抗细胞增殖和促进凋亡的作用［4］。国外Ⅰ/Ⅱ期临床试验表明:人体对尼妥珠单抗具有良好的耐受性，未见明显不良反应［10，11］。Ⅱ期临床试验表明尼妥珠单抗联合放疗或化疗治疗头颈部进展期鳞癌及恶性胶质瘤取得满意的效果［12-14］。其他一些上皮来源性肿瘤，如非小细胞性肺癌、乳腺癌、胰腺癌、食管癌等经尼妥珠单抗Ⅱ期临床试验治疗，也取得了良好的疗效。2008年加拿大14个临床研究中心开展的尼妥珠单抗联合伊立替康(CPT-11)对伊立替康(CPT-11)耐药转移性结直肠癌的临床研究(YMB1000-15研究)表明，尼妥珠单抗能够逆转化疗的耐药，伊立替康(CPT-11)治疗失败的转移性结直肠癌58例患者，接受尼妥珠单抗联合伊立替康(CPT-11)治疗，生存获益显著。疾病控制率(PR+CR+SD)达到50%以上，中位生存时间为9.3个月，总生存率(OS)也基本接近西妥昔单抗联合伊立替康既往报到的数据，其不良反应发生率较低。作为人源化抗EGFR单抗药物，尼妥珠单抗的安全性非常高，用药前不必进行预处理，没有超敏反应发生，临床没有患者因无法耐受而降低剂量或放弃治疗。伊立替康(CPT-11)属于羟基喜树碱类，是作用于S期细胞周期的特异性药物，能通过有选择性地抑制拓扑异构酶Ⅰ来干扰DNA的复制。CPT-11进入体内可经羧酸酯酶(carboxylesterases，CES)转化为其活性形式 SN-38，后者为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，可抑制DNA单链断裂后修复，引起细胞周期停滞和凋亡，导致肿瘤细胞死亡［15］。氟尿嘧啶在体内转变为氟尿嘧啶核苷和脱氧氟尿嘧啶核苷，抑制胸腺嘧啶核苷合成，阻止核酸的合成，阻断 DNA/RNA前体合成，从而抑制DNA/RNA形成及肿瘤细胞代谢。目前，氟尿嘧啶+亚叶酸钙(FC)+伊立替康(CPT-11)方案(FOLFIRI)已成为进展期结直肠癌治疗的标准方案之一。

本研究结果显示全组17例患者，有1例获得CR，有7例获得PR，有效率为47.1%，其中肝转移缓解率57.1%，肺转移缓解率50.0%，盆腔复发缓解率66.6%，腹腔淋巴结转移缓解率33.3%，肝转移缓解率略高于其他部位。而国外Bond I临床试验共纳入218例伊立替康治疗失败的结直肠癌，进行西妥昔单抗加伊立替康治疗结直肠癌的研究表明，治疗有效率为22.9%［8］。本研究方案的主要不良反应为粒细胞计数减少和迟发性腹泻。粒细胞计数减少发生率为82.4%，Ⅲ～Ⅳ度粒细胞减少率11.8%，常规使用重组人粒细胞集落刺激因子治疗。迟发性腹泻发生率23.5%(4/17)，多数为Ⅰ ～Ⅱ度，Ⅲ度以上发生率5.9%。出现迟发性腹泻后立即给予口服易蒙停治疗，效果良好。其他不良反应如急性乙酰胆碱综合征、恶性呕吐等均为可耐受性。皮疹发生率11.8%(2/17)，无Ⅲ度以上皮疹，较 Bond I临床试验西妥昔单抗的报道明显降低［8］。本研究表明尼妥珠单抗与西妥昔单抗比较有较好的近期疗效及较低的不良反应。

通过对本组病例的治疗，我们认为新一代EGFR分子靶向治疗药物尼妥珠单抗联合伊立替康(FOLFIRI)化疗方案治疗术后复发转移性结直肠癌能稳定病情、近期疗效显著。尼妥珠单抗联合伊立替康(FOLFIRI)化疗不良反应多可以耐受，可作为结直肠癌术后复发转移的治疗方案。

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