ACEI类药物致不良反应分析及临床合理用药

任晓蕾，杨 乐，李玉珍(北京大学人民医院药剂科，北京 100044)

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可以温和、持久地降压，同时对靶器官有很好的保护作用，被世界卫生组织和我国《高血压治疗指南》列为一线抗高血压药。近年来，随着对肾素-血管紧张素-醛固酮系统调节体内神经、内分泌及对血压作用的影响认识的深入，ACEI应用指征逐渐扩大，除对高血压、心力衰竭有确切的疗效外，还能减缓动脉硬化的发展，逆转高血压诱导的左心室肥大及改善对肾血流动力学而引入肾脏疾病领域的治疗［1］。因此，为加强临床用药的安全性，现对1998—2009年国内有关ACEI类药物ADR的报道进行综合分析，了解ADR临床表现，以期进一步提高对此类药物ADR的认识，加强临床合理用药，预防ADR的发生。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选择1998—2009年CNKI数据库为检索来源，收集国内发表的医药学期刊中报道的 ACEI类药物的 ADR个案(不包括综述)，并逐篇查阅原文。检索到有效文献共77篇，根据其中报道的101例ACEI类药物的ADR个案进行分析。

1.2 方法

查阅上述文献中有关 ACEI类药物 ADR的病例，分别对患者情况、用药情况、不良反应发生情况、累及的器官或系统、临床表现、恢复情况等进行统计和分析。

2 结果

2.1 患者基本情况

2.1.1 性别与年龄分布:101例不良反应中，男性55例，女性56;年龄最小的36岁，最大的79岁，平均年龄58.16岁，见表1。

2.1.2 病因和用药情况:101例患者中，单纯高血压者73例，高血压伴有合并症者28例。合并症主要有心脑血管疾病、糖尿病、高血脂、肾脏疾病、呼吸系统疾病、感染等。最多1例患者有6个合并症。本次分析引起ADR的 ACEI类药物有10种。其中，卡托普利69例;卡托普利 +螺内酯1例;卡托普利+双氢克尿塞2例;依那普利10例;先后服用卡托普利，依那普利2例;贝那普利8例;雷米普利3例;培哚普利2例;赖诺普利1例;西拉普利1例;福辛普利1例;福辛普利+辛伐他汀+噻氯匹定1例。

表1 性别与年龄分布情况Tab 1 Distribution of age and sex

2.2 ADR分类及主要临床表现

ACEI类药物发生的ADR中干咳最多，为34例;其次为血管神经性水肿8例;药疹7例，见表2。

2.3 ACEI所致ADR发生时间

ADR发生时间与其类型有关;ADR发生例数排序居前3位的是干咳、血管神经性水肿和药疹。干咳最早出现在用药3 d后，最长出现在用药后2个月，大多在用药后1个月内即出现。血管神经性水肿最早出现在用药后2 d，为声带、会厌水肿致呼吸心搏骤停，患者最终死亡;还有1例出现在用药10 d后，表现为舌肿大、僵直不能包于唇内，呼吸窘迫;口唇肿胀、声音嘶哑一般出现在用药后3～10 d。药疹最早发生在用药后30 min，最长发生在用药后25 d。此外，味觉异常最早发生在用药后2 d，最长发生在用药后半年。另外，2例患者服用大剂量卡托普利所致的不良反应均发生在服药后不久，其中1例上消化道大出血发生在25片卡托普利1次误服后即出现，1例昏迷发生在1次口服16片卡托普利1 h后。

2.4 ACEI所致ADR的转归

所有发生ADR的患者大多经停药或对症治疗后症状消失，1例应用卡托普利后发生声带、会厌水肿致呼吸心搏骤停死亡，28例再次用药出现相同症状。

表2 ADR类型及主要临床表现Tab 2 Types of ADR and the clinical manifestations

3 讨论

3.1 ADR与性别、年龄、基础疾病的关系

50岁以上患者ADR发生率较高，占77.23%。由于中老年患者是该类药物的主要用药人群，随着年龄增长，各系统出现机能活动衰退，机体对药物的代谢排泄功能随之降低，发生ADR的机会增加。同时，中老年患者一般患有多种慢性病，常合用多种药物，从而药物相互作用机会增多，这也是导致ADR的原因之一。当患者有合并症时，ADR的发生几率增加，故尤其应注意有合并症的患者，用药时应密切观察患者状况，一旦发生ADR，立即治疗，将不良反应的后果降到最低。

3.2 ACEI致不良反应类型及有关原因分析［2-6］

3.2.1 一般不良反应:常见皮疹、瘙痒、眩晕、头痛、恶心、疲劳、倦怠、腹泻、肌痉挛、嗜酸细胞计数增多以及肝功能异常等。首剂低血压是常见的不良反应，尤其在老年、血容量不足和心力衰竭患者容易发生，为避免其发生，推荐采用小剂量起始。

3.2.2 干咳:此类 ADR是最多的。ACEI所致的咳嗽表现为刺激性干咳，阵发性发作，以夜间为重，患者多伴有咽痒、咽部异物感，严重时可出现恶心、呕吐等不适症状。女性多于男性，特别在老年患者和亚洲患者中发生率较高。患者从服药开始到出现咳嗽的时间可以长短不一，但多在服药后1周左右出现，有的可在1个月甚至1年后出现。辅助检查血常规、X线等多为阴性结果，一般镇咳、祛痰、消炎等药物无效，减量或停用ACEI类药物后咳嗽可明显减轻或消失，多数可于停药1周后消失。其致咳嗽机制仍未完全阐明，普遍认为此种不良反应的发生主要是因为ACE抑制剂抑制了ACE的活性，而ACE是参与激肽类物质分解代谢的主要肽酶，所以在ACE抑制剂的作用下，激肽素物质在组织中发生积聚，缓激肽作为局部激素，可以通过多种途径诱发咳嗽，一方面可以刺激磷脂酶 A2，激活花生四烯酸通路，使前列腺素类化合物的合成增加。其中的前列腺素E2可以直接刺激肺部无髓鞘感觉C纤维诱发咳嗽。另一方面，支气管组织内增加的缓激肽可以直接作用于咳嗽反射的传入神经，然后通过局部的轴突反射机制，使相连的感觉神经C纤维末梢兴奋并释放感觉神经肽-速激肽，包括P物质和神经激肽等，使气道黏膜充血肿胀，促进前类性介质的释放，因此不同的ACE抑制剂引起咳嗽有交叉性。注意ACEI所致的咳嗽与呼吸系统感染等疾病所致的咳嗽予以鉴别，根据用药史不难作出判断，后者多有慢性咳嗽或近期呼吸道感染病史，但本次调查中可以发现，临床上不乏因对 ACEI所致咳嗽了解不够导致误诊的病例。

3.2.3 血管神经性水肿:血管神经性水肿发生率较为罕见，约占0.1% ～0.3%，仅有轻微症状者，停药数日便可消失，但偶可发生喉痉挛、喉水肿、呼吸衰竭等严重不良反应，危险性较大，应予注意。多见于首次用药或治疗最初24 h内。陈岩［7］报道1例应用卡托普利后发生声带、会厌水肿致呼吸心搏骤停死亡，由于可能是致命性的，因此如临床一旦疑为血管神经性水肿，患者应终生避免应用所有的ACEI。

3.2.4 高钾血症:ACEI可抑制醛固酮释放从而导致血钾升高，故肾功能低下且使用保钾利尿药患者、服用补钾剂患者及糖尿病患者易发生高钾血症。停用后，高钾血症可逐渐恢复，故使用ACEI时应注意与补钾和保钾类药物的合理使用，同时定期复查血清钾。

3.2.5 肾功能损伤:ACEI具有增加肾血流量、钠排出量、肾小球滤过率及肌酐清除率的作用，可改善衰竭的肾功能，对治疗慢性肾炎、糖尿病、流行性出血热等所致的肾功能不全有良好效果。但ACEI能降低肾小球出球小动脉的张力，导致肾小球滤过率减少而引起肾功能损伤，特别是肾动脉狭窄者，故ACEI绝对禁用于双侧肾动脉狭窄者，单侧肾动脉狭窄者慎用。

3.2.6 中性粒细胞计数减少:多在1～3个月后发生，一般均在停药后2～4周内恢复正常，其机理可能与骨髓受抑制、引发过敏反应以及低血压状态导致骨髓供血减少有关。

3.2.7 巯基类 ACEI的不良反应:(1)味觉障碍:发生率约2%～10%，多发生于用量较大或肾功能不全者。0.1%～3%的患者服用大剂量卡托普利，0.5%的患者服用大剂量依那普利时出现味觉障碍，表现为味觉改变或丧失，严重者可致食欲缺乏，体质量急剧下降。轻度障碍一般继续用药2～4周后可自行消失，或停药后可自行恢复，较严重者须服用硒蛋氨酸类药物进行治疗。(2)蛋白尿:卡托普利结构中的巯基可能与引起蛋白尿有关，同时伴有水肿及其他症状，因依那普利不含巯基而未见其有此类反应的报道。(3)其他:服含巯基结构的卡托普利可引起皮疹、急性痛风和红斑性结节等，发生率一般为4%～7%。但也有报道称结构中不含巯基的依那普利和赖那普利可引起严重舍恩莱因-亨诺赫紫癜(SHP)，SHP是一种脉管炎综合征，累及皮肤、胃肠及肾，并伴有皮肤紫癜、皮疹等。一般大剂量口服卡托普利可出现粒细胞减少，也有在常规剂量出现该反应的报道。

3.3 ACEI所致不良反应的防治［8-10］

(1)老年患者应从小剂量开始，严格遵守用药个体化原则，注意观察细微的病情变化，进行必要的相关检查。(2)当患者不能耐受ACEI类药物ADR时，可改用其他抗高血压药，如部分患者口服卡托普利后，易发生难于忍受的干咳，对卡托普利耐受不良的患者可选用氯沙坦。(3)妊娠期妇女禁用、哺乳期妇女慎用，一旦女性患者发现妊娠应立即停用;儿童在其他药物治疗无效时，方可考虑应用此类药物。(4)ACEI较为严重的不良反应是血管神经性水肿，而声音嘶哑可能是声门或咽喉水肿，为血管神经性水肿的早期表现，应立即停药以防止呼吸道梗阻而危及生命，并可适当使用肾上腺皮质激素和抗胆碱药以减轻症状。在使用中一旦疑为血管神经性水肿者，应立即停药，同时告诫患者应终生避免使用所有的ACEI类药物。(5)少数患者可发生瘙痒性皮疹或无皮疹性瘙痒，减量或停药可消失，皮疹反应也可用抗组胺药短期治疗。(6)肾功能严重减退者、自身免疫缺陷者、使用过影响白细胞及免疫药物的患者、骨髓抑制者、血钾过高者、脑动脉或冠状动脉供血不足者、主动脉瓣狭窄者、透析者应慎用。(7)用药期间应随访检查:白细胞计数及分类计数，最初3个月内每2周查1次;蛋白尿检查每4周1次。

在ACEI所致不良反应中，涉及全身许多器官系统，但在通常状态下，这些不良反应发生率低，停药后多能恢复。因此，在临床应用中只要合理、准确地选择药物、严格控制药物剂量、避免药物间的相互作用，将有利于控制或减少不良反应的发生，保证患者用药的安全。

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