妊娠期糖尿病患者血视黄醇结合蛋白-4的相关性研究*

黄葶葶

(泰山医学院附属泰山医院，山东 泰安 271000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指在妊娠后首次出现或发病的糖代谢异常。近年来随着人们生活方式的改变，妊娠合并糖代谢异常发生率逐渐增加，对母儿影响极大，已引起广泛重视。但妊娠期糖尿病的发病机制尚不清楚，可能与2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)相似，与妊娠后胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和分泌相对不足有关。

脂肪组织是一个活跃的内分泌器官，其所分泌的脂肪细胞因子在IR和T2DM的发生发展过程中所起的重要作用已在动物实验和人体研究中得到证实。最新研究发现， RBP4为一种新的脂肪源性信号，参与了IR和T2DM的发生[1]。本研究测定RBP4在葡萄糖耐量正常(NGT)妊娠期妇女，葡萄糖耐量异常(GIGT)妊娠期妇女和GDM妊娠期妇女中的水平，并分析RBP4与FBG，总胆固醇(TC),甘油三酯(TG),高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等指标的相关性。

1 对象与方法

1.1研究对象 标本取自泰安市中心医院2008.02-2009.02期间门诊就诊及住院的妊娠期妇女(共90例)，其中初产妇74例，经产妇16例。选中的孕妇均于24～28周间进行50 g糖筛查试验，异常者检查空腹血糖，空腹血糖异常可诊断为GDM；空腹血糖正常者3日后再进一步行75g葡萄糖耐量试验, 其中有2个或2个时点以上超过正常值，可诊断为GDM.。有一项超过正常值诊断为IGT。具体诊断标准见第七版《妇产科学》(乐杰主编)。两组孕妇无其他妊娠合并症及并发症，孕前均无糖尿病、高血压及其他内分泌疾病。两组间年龄、孕周、孕产次等差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1临床指标的测定：记录孕妇首次产检(孕6-12周)时测量身高、体重，计算孕前体重指数(Body mass index，BMI)；入院待产时再测量身高、体重，计算晚孕期BMI。BMI=体重/身高2 (kg/m2)。

1.2.2生化指标测定：FPG由日立7600-2020生化自动分析仪完成；FINS测定(放射免疫法，试剂由美国LINCO公司提供)；稳态模型胰岛素抵抗指数(Insulin resistance index，HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5

1.2.3血清RBP4的测定：嘱过夜空腹10小时以上采静脉血5ml，离心分离血清，用加有抑肽酶的乙二胺四乙酸管-25℃冻存待同批检测RBP4(ELISA法，试剂由美国Phoenix公司提供)。批内差异<7.2%,批间差异<5.1%。实验各步骤严格按照说明书进行。

2 结 果

2.1临床生化资料比较 如表1所示，孕前、晚孕期BMI、FPG在NGT组、IGT组、GDM组中依次增高，差异显著(P<0.01)；TG在正常组显著低于IGT组、GDM组(P<0.01)，但IGT组、GDM组间无显著差异；三组间TC、HDL-C、LDL-C无显著差异。

2.2各组胰岛素敏感性的比较 IGT组、GDM组FINS、HOMA-IR均高于NGT组(P<0.01)，但IGT组和GDM组没有明显差别。

2.3血清RBP4水平 IGT组和GDM组中血清RBP4显著高于NGT组(P<0.01)，但IGT组和GDM组没有明显差别。

表1 各组临床指标比较

表2 各组生化指标比较

2.4血清RBP4与各指标的相关性分析 血清RBP4与TC、HDL-C、LDL-C、FINS无显著相关，与孕前BMI、晚孕期BMI、FPG、TG、HOMA-IR呈显著正相关(相关系数分别为r=0.755，0.712，0.536，0.552，0.607，P<0.05)进一步以血清RBP4为应变量，以孕前BMI、晚孕期BMI、TC、HDL-C、LDL-C、FINS、FPG、TG、HOMA-IR为自变量进行多元逐步回归分析，孕前BMI、晚孕期BMI是影响RBP4的独立相关因素(决定系数为r2=0.570，0.507)。

3 讨 论

胰岛素敏感性下降，亦称之为胰岛素抵抗。正是妊娠期IR的普遍存在，孕妇糖代谢才容易发生障碍。Cata-lano等[2]、Nicholls等[3]学者最早证实了妊娠期IR的存在。研究表明，随着孕期增加，特别是到孕后期，由于拮抗胰岛素的激素(如人绒毛膜促性腺激素、泌乳素、雌激素、孕酮、皮质醇等)水平的不断升高，导致胰岛素靶组织(如骨胳肌、脂肪组织、肝脏等)对胰岛素敏感性降低，对葡萄糖的利用及抑制肝葡萄糖输出的作用减弱，促进外周组织胰岛素抵抗，其结果是胰岛素的糖处理能力不断下降。机体为维持正常的血糖水平，胰岛β细胞代偿性分泌更多的胰岛素，有文献报告，其分泌量是孕前2～3倍[4-5]。与此同时,胰岛β细胞的分泌功能受损[6]，导致胰岛β细胞代偿能力不足以消除不断增强的胰岛素抵抗,进而血糖逐渐升高，GDM发生。此后，围绕着GDM人群IR的研究开始陆续展开：胎盘激素、游离脂肪酸、脂肪细胞因子等等。

RBP4属于Lipocalin超家族，是一种单一肽链的蛋白质，相对分子质量约为21000,包括181个氨基酸残基。正常情况下，血浆RBP4主要在肝细胞中合成，其次为脂肪组织，广泛分布于人体血清、脑脊液、尿液及其体液中，在血浆中负责结合、转运血浆中的视黄醇。RBP4功能障碍会导致视黄醇储存、转运、分布及代谢异常,进而引发各种疾病，影响上皮和骨组织的生长、分化、繁殖与胚胎发育。最新研究发现：RBP4为一种新的脂肪源性信使，通过抑制磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)活性、胰岛素受体底物1(IRS1)酪氨酸磷酸化，诱导磷酸烯醇式丙酮酸激酶基因表达，参与了胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生[1]。

Yang Q[1]等利用基因芯片比较了脂肪组织特异性过表达Glut4(Glut4-Tg)和脂肪组织特异性剔除Glut4(Glut4-/-)小鼠附睾脂肪组织的基因表达谱，发现后者脂肪组织RBP4 mRNA较野生高2-3倍，血清中RBP4水平高2.5倍，前者RBP4 mRNA降低54%。且在GLUT4-/-小鼠中，血清RBP4蛋白表达增加，如用人工合成的RBP4蛋白代替或者将RBP4蛋白清除，则胰岛素的敏感性增强。血清RBP4蛋白的增加可以通过刺激磷酸烯醇式丙酮酸激酶而使得肝脏糖异生作用增强。许多结果提示，脂肪细胞分泌的RBP4蛋白有可能在调节外周组织对胰岛素刺激的GLUT4活性反应方面起重要作用。此外在多种遗传和饮食诱导的IR小鼠模型中，血清RBP4水平显著升高，在此后的临床研究中发现RBP4与IR正相关，故认为RBP4是另一参与IR发生的脂肪细胞因子。Craham等[7]报道，在超重或肥胖，糖耐量受损，T2DM，非肥胖非T2DM但有DM家族史者中，血浆RBP4与IR正相关，并与代谢综合征的组分(包括BMI、WHR、TG、SBP)正相关，与高密度脂蛋白(HDL)负相关，提示RBP4可能成为2型糖尿病的一个重要的标记物。还有研究发现：与葡萄糖耐量正常者相比，葡萄糖耐量降低者以及2型糖尿病患者体内RBP4的含量要明显升高，但后两者之间没有差别，RBP4水平与胰岛素抵抗相关[8]。本研究显示RBP4与孕前BMI、晚孕期BMI、TG、FPG、HOMA-IR显著正相关，这也提示RBP4在IR的发生发展过程中起一定的作用。且经过多元逐步回归分析证实，孕前BMI、晚孕期BMI是RBP4的独立相关因素，提示孕期肥胖妇女较体重正常妇女易患GDM，孕前高BMI也是GDM独立的危险因素，肥胖女性血清RBP4水平与GDM发病的相关性明显高于非肥胖女性，由此提示RBP4与IR的关系可能由肥胖介导。

血清RBP4升高使肌肉中胰岛素刺激的糖摄取受损，增加了肝葡萄糖输出，这都是T2DM的典型特征，血清RBP4的检测成为评估T2DM的可行性方法，与瘦素、IL-6、CRP相比，RBP4与胰岛素抵抗指数有更显著的相关性[9]。有研究发现RBP4在发生T2DM前已有升高，由此设想RBP4可作为IR的早期标志物[10]。然而，迄今为止，RBP4在人体中相关研究资料并不多，国内外已开展肥胖、代谢综合症、T2DM等IR和RBP4的研究，但是针对GDM人群RBP4的作用及其影响因素的研究很少，尤其是国内还未见此方面的报道。因此，探讨RBP4与GDM的相关性有利于GDM的早期诊断，进而尽早采取管理措施，从而减少GDM孕期及产后并发症的发生。

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