Musclin与慢性疾病和运动的研究进展

摘要：Musclin是骨骼肌分泌的一种肌细胞因子，其主要通过自分泌或旁分泌的方式来调节机体的糖脂代谢，Musclin参与调控胰岛素抵抗、2型糖尿病和冠心病等慢性疾病的发生发展。运动干预能够影响机体Musclin的表达水平，进而改善胰岛素抵抗和2型糖尿病。 同时Musclin也作为一种活动刺激因子，可能影响机体的运动耐力。以上为我们研究慢性相关疾病发生发展机制和骨骼肌适应性耐力提供了新的视野。

关键词：Musclin；慢性疾病；运动；研究进展

Abstract：Musclin is a muscle cytokine secreted by skeletal muscle， which mainly regulates the body 's glucose and lipid metabolism through autocrine or paracrine. Musclin is involved in the regulation of insulin resistance， type 2 diabetes， coronary heart disease and other chronic diseases. Exercise intervention can affect the expression level of Musclin in the body， thereby improving insulin resistance and type 2 diabetes. At the same time， Musclin， as an activity stimulating factor， may affect the body 's exercise endurance. The above provides a new perspective for us to study the mechanism of the occurrence and development of chronic related diseases and skeletal muscle adaptive endurance.

Key words： Musclin; chronic diseases ; exercise; research progress

前言

骨骼肌作为机体最大的内分泌器官，具有分泌生物活性物质的功能，同时也是拥有运动功能的效应器官。Musclin是Nishizawa等发现的一种主要由骨骼肌分泌的活性多肽，能够显著调控机体的糖脂代谢，降低胰岛素抵抗。并且Musclin与钠尿肽有着同源区域，可能调控冠心病的发病机制，这将有助于我们拓宽Musclin与慢性疾病的研究。同时Musclin也受活动刺激的影响，能够调节机体的运动耐力，但目前Musclin与运动之间具体的分子调控机制仍需我们进一步研究。

1 Musclin的概述

1.1 Musclin的发现

Musclin是2004年由Nishizawa等通过（singal sequence trap， SST）方法首次发现的一种主要由骨骼肌产生和分泌的生物活性因子，其表达水平受营养变化的严格调控，其生理作用可能与葡萄糖代谢有关[1]。muscln与Thomas[2]等在小鼠胚胎期或新生儿期颅盖骨中发现的骨泌素（osteocrin）蛋白序列几乎相同，但是组织特异性表达不同，Ostercrin大部分在骨组织中表达，而Musclin大多在肌肉组织中分泌。

1.2 Musclin的结构与分布

Musclin结构组成较为简单，其含有100个氨基酸和N末端信号肽中的30个氨基酸，分子量为11 kDa，C端的17个氨基酸与钠尿肽家族（NPS）的功能性氨基酸有着相似的结构区域及丝氨酸蛋白酶裂解位点KKKR[1]，但是与钠尿肽不同的是，Musclin蛋白的保守序列不存在于两个半胱氨酸之间，因此Musclin可能没有钠尿肽的生物活性。研究通过Norhern杂交技术和RT-PCR发现，在小鼠中Musclin mRNA 几乎只在骨骼肌中表达，而在棕色脂肪，脾脏，睾丸等组织中只有微量的表达[3]。

2 Musclin的生物学功能

2.1 Musclin参与糖脂代谢

郑腾飞[4]等研究报道Musclin可能通过降低糖代谢通路中的胰岛素受体底物（IRS1）、蛋白激酶B（AKT1、AKT2）和葡萄糖运载体（ GLUT1、GLUT4）表达含量，来减少细胞对葡萄糖的摄取，并且通过上调糖原合成酶激酶（GSK3β） mRNA表达来降低糖原的合成，从而影响糖代谢并减弱细胞对胰岛素的生物反应。多项研究观察到，在猪的组织中Musclin出现显著性高表达，并且Musclin基因表达与脂肪酸合成酶（FAS）mRNA表达呈负相关，与甘油三酯水解酶（TGH）mRNA表达水平无显著关联[5，6]。这些报道提示我们，Musclin可能显著调控骨骼肌对葡萄糖的摄取和糖原的合成，同时其分泌水平深受脂质堆积的影响，Musclin或许是联系脂肪和骨骼肌之间的纽带。

3 Musclin与慢性疾病

3.1 Musclin与胰岛素抵抗和2型糖尿病

在分化的成肌细胞C2C12中，胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的表达量与Musclin mRNA水平呈正相关关系[1] 。也有调查报道，骨骼肌Musclin mRNA的表达含量在使用链脲佐菌素（STZ）诱导的胰岛素抵抗小鼠中有显著提高[7]。Yasui[8]等使用PI3K抑制剂（LY294002）来检测胰岛素上调Musclin的表达是否由PI3K途径介导，结果表明，PI3K信号通路参与了胰岛素在C2C12心肌细胞中上调Musclin基因表达水平的调控。刘英[9]等观察大鼠分化的成肌细胞发现，muslcin降低胰岛素对葡萄糖摄取的作用机制可能是通过胰岛素信号转导途径PI3K/AKT来实现的。最近调查发现，2型糖尿病患病人群中Musclin的表达含量要显著升高，Musclin分泌水平与胰岛素抵抗模型（HOMA-IR）也显著相关[10]。以上研究均提示我们，Musclin可能是胰岛素抵抗的主要病理成分，并与2型糖尿病的发病联系紧密。

3.2 Musclin与冠心病

钠尿肽（NP）家族是一种重要的内分泌、自分泌和旁分泌系统，已被研究用于治疗心血管和代谢疾病，其中包括心房钠尿肽（ANP）、B型钠尿肽（BNP）、C型钠尿肽（CNP）[11]。研究发现Musclin蛋白含有一个与钠尿肽同源的区域及蛋白位点，这表明Musclin的信号传导可能与NP家族及其受体有关[1]。Kita[12]等研究调查了Musclin与NP受体（NPRs）之间的相互作用，发现Musclin和心房利ANP竞争性地与NPR3结合，并可能以局部或全身的方式调节ANP的浓度，抑制其发挥正常功能，进而影响冠心病的发生和发展。曾云洁等对老年冠心病人群研究发现，冠心病组Musclin、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）表达水平显著低于对照组，缺血修饰白蛋白（IMA）含量明显高于对照组，这表明老年冠心病患者Musclin、IMA、GLP-1 水平与其病变严重程度密切相关，并且血液中 Musclin、IMA、GLP-1 水平可用于冠心病的鉴别诊断[13]。冷晓旭[14]等调查发现冠心病患者血清Musclin表达水平显著低于对照组，这提示人体内Musclin蛋白含量降低，可能会诱导冠心病的发生与发展，但是具体的影响机制还需进一步的研究和探索。

4 Musclin与运动

以往研究发现，Musclin的表达水平可能取决于肌肉纤维类型，在快肌腓肠肌和足底肌中检测到了高水平的Musclin mRNA，但在慢肌比目鱼肌中仅检测到微量的Musclin mRNA，单纤维分析表明，Musclin几乎完全由Ⅱb型肌纤维产生，并且与糖酵解密切相关[15]。这提示我们，Musclin与运动之间有着重要的联系。唐智明[16]等调查发现，长期有氧运动降低了2型糖尿病大鼠血清和腓肠肌Musclin的表达水平，并且增强骨骼肌从血液中摄取葡萄糖的能力，进而降低血糖。曹玲玲[17]等通过对高脂膳食诱导的胰岛素抵抗大鼠进行运动干预后观察到，运动干预能够显著减低高脂组小鼠Musclin基因的表达水平，改善胰岛素抵抗。有研究发现，八周的游泳运动干预明显降低了高脂大鼠肌肉中Musclin的表达，增加了GLUT4的表达含量，改善脂质代谢和胰岛素敏感性[18]。Shimomura[19]等研究发现，慢性阻力运动干预后QUICKI大鼠增强了肌肉中GLUT4/Akt 信号通路，并显著降低了Musclin蛋白的表达，改善了高血糖和胰岛素敏感性。而也有调查发现，对Musclin编码基因敲除（Ostn-KO）小鼠输注 Musclin 后可挽救小鼠的运动和氧化能力，并可增强未经训练的 WT 小鼠的运动和氧化能力[20]，说明Musclin可能是一种运动反应性蛋白，可通过促进机体内线粒体生成来提高身体耐力，进而增强小鼠的运动能力。也有报道评估运动诱导的细胞因子在马拉松运动比赛后肌肉损伤和修复中的作用，比赛结束后观察到白细胞增多、中性粒细胞增多以及肌肉损伤标志物IL6、IL-8、IL-10、TNF-α、MIP-1、decorin、GDF-15、BDNF、follistatin 和 FGF-21 表达水平增加，Musclin、IL-15 和 apelin表达含量减少，而且在比赛结束 72 小时后水平仍保持降低，并且IL-10和IL-8的反应与Musclin的反应有关[21]。以上研究表明，Musclin可增强机体的运动耐力，而在运动损伤状态下，Musclin的表达含量有所下降，证明Musclin是一种活动刺激肌动蛋白，对骨骼肌适应体育锻炼至关重要，而机体在高脂高糖状态下，运动干预显著降低Musclin的表达，改善代谢型相关疾病。

5 结语

Musclin作为一种由骨骼肌分泌的生物活性因子，其参与了糖脂代谢，调控着胰岛素抵抗、2型糖尿病及冠心病等相关慢性疾病的发生机制。Musclin也与运动有着至关重要的联系，但之间具体的调节机制还尚未进行研究。未来我们可以对Musclin增强运动耐力方面进行深一步研究，从而激发机体的运动潜能。总之，Musclin的发现与探索为慢性疾病提供了理论基础和更多的治疗靶点，同时对机体提高身体耐力和骨骼肌对活动的适应性提供了新的研究方向。

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