免疫检查点抑制剂相关性糖尿病的临床研究进展

[摘要]"近年来，免疫检查点抑制剂（immune"checkpoint"inhibitor，ICI）作为抗肿瘤免疫治疗的有效药物，已广泛应用于各种实体肿瘤及血液肿瘤治疗中，其在调控机体免疫应答杀伤肿瘤细胞的同时，非特异性激活非治疗靶点，从而引起免疫相关不良事件，其中免疫检查点抑制剂相关性糖尿病（immune"checkpoint"inhibitor-associated"diabetes"mellitus，ICI-DM）是免疫治疗中潜在危及生命的不良事件，应引起临床关注。本文针对ICI-DM的临床特征、诊治策略、预后及展望进行综述，以期为肿瘤科及内分泌科医生提供临床诊疗思路。

[关键词]"免疫检查点抑制剂；免疫检查点抑制剂相关性糖尿病；免疫相关不良事件

[中图分类号]"R730.51；R587""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.31.026

免疫检查点是调节机体免疫功能的通路，并在抗微生物免疫应答期间限制并发组织损伤[1]。目前，经典的免疫检查点主要包括细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic"T"lymphocyte-associated"antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡蛋白-1（programmed"death-1，PD-1）、程序性死亡蛋白配体1（programmed"death-ligand"1，PD-L1）及新开发的三代靶点淋巴细胞活化基因3（lymphocyte-activation"gene"3，LAG-3）、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白3（T"cell"immunoglobulin"and"mucin"domain"3，TIM-3）、T细胞免疫球蛋白及免疫受体酪氨酸抑制基序结构域（T"cell"immunoreceptor"with"Ig"and"immunoreceptor"tyrosine-based"inhibitory"domains，TIGIT）、T细胞激活抑制物免疫球蛋白可变区结构域（V-domain"immunoglobulin"suppressor"of"T"cell"acti-"vation，VISTA）等[2-3]。肿瘤的进展主要与机体的免疫状态相关，肿瘤细胞可激活这些抑制通路启动免疫逃逸，躲避免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。免疫检查点抑制剂（immune"checkpoint"inhibitor，ICI）通过去抑制作用，可增强机体的免疫调节性抗体，发挥机体的抗肿瘤效应，且能减少炎症因子的分泌[4]。CTLA-4抑制剂伊匹木单抗、PD-1抑制剂纳武利尤单抗及PD-L1抑制剂阿替利珠单抗等，是针对这些检查点蛋白的阻断抗体，在临床上已被广泛应用并取得良好效果[5]。然而，由于免疫系统的非特异性激活亦可引起免疫相关不良事件（immune-related"adverse"event，irAE），免疫相关内分泌不良反应被认为是最常见的irAE之一，主要包括垂体炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、糖尿病、肾上腺皮质功能减退以及较为少见的甲状旁腺功能减退、性腺功能减退、自身免疫性多内分泌腺病综合征等[4，6-12]。其中ICI相关性糖尿病（ICI-associated"diabetes"mellitus，ICI-DM）起病隐匿，可发生在免疫治疗起始、治疗中、甚至免疫治疗结束后，且病程不可逆，症状无特异性，临床上易漏诊、误诊，应引起肿瘤科及内分泌科医生的关注。

1""ICI-DM概述

ICI-DM虽不及ICI相关性甲状腺疾病常见，但随着免疫治疗的广泛应用，国内外ICI-DM病例报道逐年增多，发生率也逐年升高，目前ICI-DM发生率为0.3%～3.5%[13]。ICI-DM在不同药物之间的发生率也不相同，该病多发于PD-1/PD-L1抑制剂治疗中，CTLA-4抑制剂少见，仅个别报道。一项荟萃分析报道ICI-DM的发生率为0.2%（5831例患者中，12例发生于PD-1/PD-L1抑制剂，仅1例发生于CTLA-4抑制剂）[14]。Kotwal等[15]报道ICI-DM的发生率为1.4%。一项回顾性队列研究纳入538例接受PD-1抑制剂治疗的患者，结果显示ICI-DM发生率为1.9%[16]。可见ICI-DM发生率呈逐年上升趋势，推测其发病机制与PD-1/PD-L1通路相关。

ICI-DM的发病机制目前尚不清楚，可能在ICI介导机体免疫调控的同时，胰岛细胞的自身反应性T细胞发生脱靶，导致正常胰岛细胞发生免疫反应，攻击胰岛β细胞导致ICI-DM。Yoneda等[17]发现ICI-DM患者胰岛细胞中多以CD8+"T细胞浸润为主，增加的CD8+"T细胞可损伤胰腺细胞，诱发针对胰岛的免疫反应，快速介导β细胞损伤。说明PD-1/PD-L1不仅在T细胞中大量表达，也表达于胰腺细胞。研究表明PD-L1与1型糖尿病易感性显著相关[18]。在小鼠模型中发现，缺乏或抑制PD-1/PD-L1小鼠的β细胞被选择性破坏，导致非肥胖糖尿病（non-obese"diabetes，NOD）小鼠胰岛炎和糖尿病快速进展，相反高水平PD-L1可降低NOD小鼠的糖尿病发病率[19-20]。研究发现PD-1与体内炎症反应有关，高表达PD-1可显著抑制体内炎症反应，而ICI的应用通过释放促炎细胞因子发生炎症反应，加剧β细胞破坏，诱发胰岛炎、糖尿病[21-22]。因此可认为PD-1通路在胰岛β细胞自身免疫杀伤中具有重要作用，临床使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者应常规监测血糖。目前，一项针对NOD小鼠的研究发现，过表达PD-1/PD-L1的间充质干细胞可预防、治疗ICI-DM[23]。Zhang等[24]报道过表达PD-L1的血小板可抑制NOD小鼠胰腺自身反应性T细胞活性，保护β细胞免受破坏，从而逆转糖尿病。

遗传因素在ICI-DM的发生发展中也发挥必不可少的作用。人类白细胞抗原（human"leucocyte"antigen，HLA）与ICI-DM显著相关，约62%的患者表达HLA-DR4[25]。DR3-DQ2、DR4-DQ8、DR4-DQ4和DR9-DQ4在ICI-DM中也过度表达[26]。除此之外，近年来有报道认为肠道菌群中的双歧杆菌与ICI-DM发病亦相关。

2""ICI-DM的临床表现

一项Meta分析显示，71%的ICI-DM病例出现在免疫治疗开始后的前90d，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗平均4.5个周期后发病，而CTLA-4联合PD-1抑制剂治疗者发病更早，约2.7个周期[27]。ICI-DM的临床表现多样，可表现为多尿多饮、无症状性高血糖、酮症酸中毒、高渗性高血糖等[28]。总结国内外文献报道，目前ICI-DM主要表现为以下临床类型：①急性高血糖发作伴自身免疫性β细胞破坏；②ICI诱导的相关胰腺炎后糖尿病；③在原有2型糖尿病的基础上高血糖急性加重；④自身免疫性脂肪萎缩后所致的糖尿病。

目前报道的病例多见于短时间内急性高血糖发作，常伴有严重的酮症或酮症酸中毒，内源性胰岛素缺乏，C肽水平急剧降低甚至检测不到，但糖化血红蛋白水平接近正常，有助于与1型糖尿病鉴别，ICI-DM与1型糖尿病的区别在于β细胞受到更严重、更彻底的损伤[29]。虽然二者均可检出胰岛素自身抗体阳性，但大部分ICI-DM患者在ICI治疗后才出现自身抗体阳性，且仅有50.7%的患者表现为抗体阳性；而1型糖尿病患者的自身抗体阳性率达90%，对成人隐匿性自身免疫性糖尿病而言自身抗体几乎在发病前便一直存在。ICI-DM患者约51%出现谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic"acid"decarboxylase"antibody，GADA）阳性，而GADA阳性患者平均发病周期为3.1周，GADA阴性患者平均发病周期为5.9周[27]。研究认为抗体阳性的患者糖尿病发展得更快，血糖恶化更严重，出现糖尿病酮症酸中毒（diabetic"ketoacidosis，DKA）的频率更高[30]。此外，Luo等[31]报道1例患者诊断为ICI-DM且测出GADA阳性，3年后抗体转阴，但转阴后胰岛功能未能恢复。ICI-DM患者胰高血糖素水平没有降低，或可认为胰岛α细胞没有受到免疫攻击[32]。这可能与胰岛α细胞中抗凋亡关键基因BCL2L1、编码保护伴侣蛋白BIP高表达、促凋亡基因CHOP低表达有关[33]。

研究指出ICI不仅损伤胰腺的内分泌，还可导致胰腺的外分泌功能不全，其发病主要与T细胞过度活化有关，但免疫性胰腺损伤的具体机制目前仍不清楚，还需要进一步研究[34]。患者临床可表现为腹痛、淀粉酶和脂肪酶升高、进行性胰腺萎缩，从而发生胰腺炎，诱发糖尿病。因此，对有临床症状、免疫治疗的患者进行胰腺功能检测有助于肿瘤科医生尽早发现患者胰腺受损，早期识别ICI-DM的发生，及时干预治疗。自身免疫性脂肪萎缩是一类以皮下脂肪组织丢失为特征的较为罕见的自身免疫性疾病，常表现为全身皮下脂肪萎缩、血糖明显升高、高三酰甘油血症、非酒精性脂肪性肝炎等严重的胰岛素抵抗。Falcao等[35]报道1例纳武利尤单抗治疗后出现获得性全身脂肪营养不良（acquired"genera-"lized"lipodystrophy，AGL），尽管患者治疗依从性良好、C肽水平可检测，但血糖、糖化血红蛋白水平仍明显升高，需胰岛素联合二甲双胍、吡格列酮控制血糖。Marchand等[36]报道1例62岁黑色素瘤患者经18个月的纳武利尤单抗治疗后出现AGL，需大量基础-餐时胰岛素联合二甲双胍方案降糖。

3""ICI-DM的诊疗策略

由于ICI-DM可发生于ICI治疗后的任何时间段，甚至在免疫治疗结束后，且缺乏典型的临床表现，临床上易忽视而危及患者生命，因此早期诊断并得到有效治疗至关重要。

ICI-DM治疗与其他irAE不同，大量糖皮质激素并不能有效预防或逆转ICI-DM，且糖皮质激素为升血糖激素，甚至加重病情[30]。因此，胰岛素替代治疗仍是目前控制ICI-DM患者血糖的方法，若胰岛素控制血糖不佳可加用二甲双胍或二肽基肽酶-4抑制剂类药物[37]。若患者发生DKA，遵循DKA的治疗原则：液体复苏、纠正高血糖和电解质紊乱，及时发现、纠正诱因，维持内环境稳定，避免并发症的发生，动态监测血气分析、电解质及血糖水平。《免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识（2020）》[38]建议发生ICI-DM的患者仍可在胰岛素治疗的同时继续免疫治疗，但病情较重时需暂停ICI治疗，直至血糖控制后再继续ICI治疗。肿瘤科医生应在使用ICI前检测患者血糖、糖化血红蛋白、C肽及糖尿病自身抗体，并对患者及家属进行糖尿病宣教及预防DKA的健康教育，警惕口干、多尿、多饮、消瘦、消化道等症状，一旦发生应尽早就医，并及时告知接诊医生有ICI使用史，降低误诊风险。若免疫治疗前检测到患者自身抗体阳性或有糖尿病史，治疗期间应加强血糖检测频率与管理，治疗前无糖尿病史及相关抗体阳性，在免疫治疗期间也应常规检测血糖、血或尿酮体、糖化血红蛋白、C肽水平，避免DKA发生。HLA基因型检测有助于作为预测手段早期识别ICI-DM高危人群。

4""预后

糖尿病是恶性肿瘤的独立危险因素及预后不良因素，高血糖与肿瘤细胞的增殖、迁移、侵袭密切相关，且高血糖引起的机体慢性炎症反应可氧化、损伤细胞内DNA促进肿瘤的发生发展[39]。高血糖环境更易导致肿瘤复发，因而血糖的平稳与患者原发肿瘤的控制及生活质量和预后都密不可分。ICI-DM的发生是不可逆的，Trinh等[40]报道1例患者使用英夫利西单抗治疗ICI-DM后的β细胞功能恢复，终身停止注射胰岛素，但能否用于ICI-DM治疗仍需大量临床研究明确。因此免疫治疗停止后患者仍应长期使用胰岛素替代治疗和内分泌科随访，及时调整胰岛素剂量，定期评估糖尿病微血管及大血管并发症。因使用ICI治疗的肿瘤患者普遍年龄较大，胰岛功能差，感知低血糖的能力较差，急性低血糖发生风险升高，临床医生应适量放宽血糖和糖化血红蛋白控制目标，避免低血糖的发生。

5""小结与展望

目前，国内针对ICI-DM的报道较少，临床上重视不够，但随着ICI的不断研发，免疫治疗的适应证也不断扩大，irAE无法避免。更多的研究应着眼于探索ICI-DM的发病机制、评估其潜在的遗传风险或相关基因及发掘更多有效的预测生物标志物，以帮助肿瘤科医生提早预测irAE的发生，减轻免疫治疗的不良反应，为患者提供更安全、有效的诊疗方案。中性粒细胞与淋巴细胞比值、血小板与淋巴细胞比值对预测irAE发生风险有一定价值[41]；肠道微生物群、蛋白组学、免疫遗传学等标志物或可成为新型预测生物标志物[42]。了解PD-1/PD-L1相关通路的调控因素、将抗肿瘤效应与免疫不良反应之间解偶以及利用免疫检查点干预介导具有靶向能力细胞的治疗策略或可在ICI-DM的预防甚至在糖尿病及其他自身免疫性疾病治疗中有光明前景。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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