精神分裂症HCY、PRL及炎性因子与认知功能的相关性及疗效分析

[摘要]"目的"探究精神分裂症患者脑部代谢激素同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）、催乳素（prolactin，PRL）与认知功能的相关性，挖掘重复经颅磁刺激（repetitive"transcranial"magnetic"stimulation，rTMS）联合奥氮平治疗该病的效果，以期解读脑部代谢激素与认知功能的影响机制，同时，挖掘rTMS联合奥氮平这种内外结合治疗方式来丰富该领域研究，为相关研究提供借鉴。方法"选取2021年6月至2023年8月笔者医院治疗的128例精神分裂症患者资料进行回顾性分析，根据治疗方式的不同划分为观察组72例（rTMS联合奥氮平治疗）和对照组56例（奥氮平单药治疗）。分析两组患者血清HCY、PRL、阳性和阴性综合征量表（positive"and"negative"syndrome"scale，PANSS）、白细胞介素（interleukin，IL）-12，肿瘤坏死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）-α及其相关性。比较两组患者不良反应发生率情况。结果"治疗后，观察组PRL、HCY、IL-12、TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义（Plt;0.05）。交互作用、时点作用、组间作用下，两组患者的PANSS评分会因为不同治疗方式的时间推移而发生变化，但观察组均低于对照组，差异有统计学意义（Plt;0.05）。治疗方法与HCY、PRL、IL-12、TNF-α、PANSS均呈负相关，且HCY、PRL、IL–12、TNF–α、PANSS两两间为正相关（Plt;0.05）。观察组头痛、记忆受损、嗜睡、不良反应事件等发生率低于对照组，差异有统计学意义（Plt;0.05）。结论"经rTMS联合奥氮平治疗后，可以降低精神分裂症患者HCY、PRL激素水平，减轻炎症，减少不良反应，改善患者认知功能。

[关键词]"精神分裂症；重复经颅磁刺激；奥氮平；催乳素；血清同型半胱氨酸

[中图分类号]"R749.3""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.23.002

Correlation"and"treatment"of"HCY，"PRL，"inflammatory"factors"and"cognitive"function"in"schizophrenia

YANG"Hang，"ZHANG"Xiaojing，"FAN"Jianglin

Department"of"Psychiatry，"Lishui"Second"People’s"Hospital，"Lishui"323000，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"the"brain"metabolic"hormone"homocysteine"in"patients"with"schizophrenia"homocysteine"（HCY），"prolactin"（PRL）"in"its"correlation"with"cognitive"function，"mining"of"repetitive"transcranial"magnetic"stimulation"（rTMS）"combined"with"olanzapine"for"the"disease，"in"order"to"interpret"the"influence"mechanism"of"brain"metabolic"hormones"and"cognitive"function，"at"the"same"time，"mining"rTMS"and"olanzapine"to"enrich"research"in"this"field，"to"provide"reference"for"related"studies."Methods"The"data"of"128"schizophrenia"patients"treated"in"the"hospital"from"June"2021"to"August"2023"were"selected"for"retrospective"analysis，"divided"into"the"observation"group"72"cases"combined"rTMS"with"olanzapine"and"the"control"group"56"cases"（olanzapine"monotherapy）."Serum"serum"HCY，"PRL，"positive"and"negative"syndrome"scale"（PANSS），"interleukin"（IL）-12，"tumor"necrosis"factor"（TNF）-α"and"their"associations"were"analyzed"in"both"groups."The"incidence"of"adverse"effects"was"compared"between"the"two"groups."Results"After"treatment，"the"levels"of"PRL，"HCY，"IL-12，"and"TNF-α"in"the"observation"group"were"lower"than"those"of"the"control"group，"with"significant"and"statistically"significant"differences"（Plt;0.05）."Under"the"interaction，"time"point"and"between"groups，"the"PANSS"scores"of"the"two"groups"changed"due"to"the"time"passage"of"different"treatment"methods，"but"the"observation"group"was"lower"than"the"control"group，"with"significant"differences"（Plt;0.05）."Treatment"was"negatively"associated"with"HCY，"PRL，"IL-12，"TNF-α，"and"PANSS，"and"HCY，"PRL，"IL-12，"TNF-α，"and"PANSS"were"positively"associated"（Plt;0.05）."The"incidence"of"headache，"impaired"memory，"drowsiness，"and"adverse"reaction"events"in"the"observed"group"was"lower"than"that"in"the"control"group，"and"the"difference"was"significant"（Plt;0.05）."Conclusion"After"rTMS"combined"with"olanzapine"treatment，"schizophrenia"patients"can"reduce"HCY"and"PRL"hormone"levels，"alleviate"inflammation，"reduce"adverse"reactions，"and"improve"cognitive"function.

[Key"words]"Schizophrenia;"Repetitive"transcranial"magnetic"stimulation;"Olanzapine;"Prolactin;"Serum"homocysteine

精神分裂症会导致患者产生严重的精神紊乱和行为障碍，影响患者的思考、感觉和行为。同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）是人体中一个重要的硫氨基酸的代谢中间产物；催乳素（prolactin，PRL）是一种由垂体前叶分泌的蛋白质激素，参与调节生殖、免疫、神经等多种生理功能。相关研究认为精神分裂症患者血清HCY、PRL水平会异常升高[1-2]，但是其与认知功能的关系并未阐述。临床上，关于精神分裂症的治疗，有研究认为经颅磁刺激（repetitive"transcranial"magnetic"stimulation，rTMS）是一种有效的非侵入性治疗方式，可刺激大脑产生多巴胺、5-羟色胺等神经递质，改善精神分裂症的症状[3-4]。但是，rTMS属于外在刺激的辅助性治疗且选择刺激位点不确定，使得其面临着长久治疗期的局限性。奥氮平是一种第二代抗精神病药物，常用于治疗精神类疾病[4]。rTMS联合奥氮平治疗精神分裂症可以实现两种治疗手段的互补互利，对患者改善认知功能、抑制炎性反应均有积极作用[5]。当然，还有越鞠丸、齐拉西酮、附加倍他司、盐酸二甲双胍等也可分别联合奥氮平治疗，为此，挖掘精神分裂症患者脑部代谢激素HCY、PRL水平与认知功能的相关性，阐明rTMS联合奥氮平治疗效果，有助于拓展该领域的研究思路，为相关研究提供借鉴。

1""对象与方法

1.1""研究对象

回顾性收集2021年6月至2023年8月来笔者医院治疗的128例精神分裂症患者资料，根据治疗方式的不同划分为观察组72例（rTMS联合奥氮平治疗）和对照组56例（采用奥氮平单药治疗），两组在年龄、性别、病程等方面差异无统计学意义（Pgt;0.05），具有可比性。见表1。纳入标准：①符合《中国精神障碍分类与诊断标准第三版（精神障碍分类）》[11]诊断标准；②年龄≥18岁且无药物过敏反应；③资料齐全。排除标准：①恶性肿瘤患者；"""""②并发严重肠道、肝、肾、心、肺疾病患者；③并发严重心血管疾病、凝血功能疾病患者；④传染性疾病患者；⑤妊娠、哺乳期患者。

1.2""治疗方法

对照组采用奥氮平片（印度瑞迪博士实验室有限公司，国药准字号：国药准字H20150141）进行抗精神病治疗。起始剂量为5mg/d，每日3次，并在2周内根据症状调整至10～20mg。

观察组在对照组治疗的基础上，联合使用rTMS治疗。rTMS仪器（美国Brain"Ultimate公司），型号为M-100U1"Timate，“8”字型线圈。具体治疗方案：高频刺激左侧前额叶背外侧皮质（频率为10Hz，每天20个刺激串，每串持续10s，间歇50s，刺激强度为110%的运动阈值）。治疗持续4周，每周进行5次治疗，总共进行20次治疗。

1.3""观察指标

阴性综合征量表（positive"and"negative"syndrome"scale，PANSS）量表共30项，采用1～7分的7级评分。评分越高，精神症状越重，认知功能越差。抽取清晨5ml的空腹静脉血，置于含乙二胺四乙酸的真空凝管中，4h"内3000"r/min离心处理，提取血清样本量。使用全自动生化分析仪以循环酶法来测定患者血清中HCY水平，采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked"immunosorbent"assay，"ELISA）检测白细胞介素（interleukin，IL）-12及肿瘤坏死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）-α水平，采用化学发光测定法（immunochemilu-minometricassay，ICMA）检测血清PRL水平。

1.4""统计学方法

采用SPSS"26.0统计学软件对数据进行处理分析，计量资料以均数±标准差（）表示，采用t检验。两组多时点采用重复测量进行检验。计数资料用例数（百分率）[n（%）]表示，采用c2检验。Plt;0.05为差异有统计学意义。

2""结果

2.1""治疗前后HCY、PRL水平情况

治疗前，观察组、对照组HCY、PRL水平差异无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗后，观察组HCY、PRL水平低于对照组，且均为下降趋势，差异有统计学意义（Plt;0.05）。见表2、图1。

2.2""炎症因子情况比较

治疗前，两组IL–12、TNF–α水平差异无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗后，观察组IL–12、TNF–α水平低于对照组，差异有统计学意义（Plt;0.05）。见表3、图1。

2.3""PANSS评分比较

交互作用、时点作用、组间作用下，两组患者的PANSS评分会因为不同治疗方式的时间推移而发生变化，但观察组均低于对照组，差异有统计学意义（Plt;0.05）。同时，两组多重比较及简单效应差异均有统计学意义（Plt;0.05），见表4。

2.4""相关性分析

通过Spearman分析，治疗方法与HCY（rs=-0.718，Plt;0.001）、PRL（rs=-0.802，Plt;0.001）、IL-12（rs=-0.533，Plt;0.001）、TNF-α（rs=-0.829，Plt;0.001）、PANSS（rs=-0.624，Plt;0.001）均呈负相。HCY分别与PRL（rs=0.625，Plt;0.001）、IL-12（rs=0.380，Plt;0.001）、TNF-α（rs=0.579，Plt;0.001）、PANSS（rs=0.444，Plt;0.001）呈正相关。PRL分别与IL–12（rs=0.382，Plt;0.001）、TNF-α（rs=0.627，Plt;0.001）、PANSS（rs=0.470，Plt;0.001）呈正相关。IL-12分别与TNF-α（rs=0.442，Plt;0.001）、PANSS（rs=0.257，P=0.003）呈正相关。TNF-α与PANSS（rs=0.573，Plt;0.001）呈正相关。见图2。

2.5""不良反应发生情况比较

观察组头痛、记忆受损、嗜睡、不良反应事件等发生率低于对照组，差异有统计学意义（Plt;0.05）；两组恶心、肝功能异常等发生率比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）。见表5。

3""讨论

本研究中，通过rTMS联合奥氮平治疗精神分裂症患者，观察组血清HCY、PRL水平、PANSS均下降，且低于对照组，同时，观察组不良反应事件的发生率也低于对照组，这表明rTMS联合奥氮平治疗精神分裂症患者更具优越性。首先，rTMS是对精神分裂患者的一种非侵入性的治疗方法，它通过在头部的特定部位产生磁场，影响患者大脑的神经活动，改善症状，提高认知功能。Brandt等[12]、Siebner等[13]从治疗机制上指出，在rTMS刺激过程中，电流用于产生重复脉冲磁场，当涂抹在头皮上时，会在大脑的离散区域内感应出电流，刺激神经元极化发生变化，最终结果是应用"rTMS的区域的神经元活动发生改变，起到治疗效果。其次，奥氮平是一种常用的抗精神病药物，通过阻断大脑中的多巴胺受体来发挥作用，而多巴胺是一种神经递质，与精神分裂症的发病机制密切相关，奥氮平通过减少多巴胺的作用，可以减轻精神分裂症患者的症状[14-15]。在rTMS和奥氮平联合治疗的情况下，两种治疗方法可能产生协同作用，即rTMS通过调节大脑的神经活动，改善认知功能，而奥氮平通过阻断多巴胺受体，减轻精神分裂症的症状，而联合治疗可能更全面地改善患者的症状和认知功能，减少不良反应的发生[16-18]。

此外，血清HCY和PRL也可能会因为联合治疗而发生变化，其中，血清HCY水平升高与精神分裂症炎症反应有关，本研究中，HCY水平与IL-12、TNF-α炎性因子均为正相关关系，而炎症反应与认知功能受损存在关联，这表明HCY水平可能通过炎症反应影响患者的认知功能。杨洋等[19]就曾rTMS联合西药治疗可改善患者认知功能，降低血清hs-CRP、HCY水平，减少不良反应。但是，HCY水平与炎症因子的相关性研究较少。研究表明，精神分裂症患者的血清HCY水平升高可能与甲硫氨酸循环的代谢异常有关，而且高水平的HCY可以影响神经递质的合成和代谢，导致神经元功能异常和信号传导障碍，诱发或加重精神分裂症症状[20-22]。孙玉涛等[23]认为通过rTMS和奥氮平联合治疗，可以改善精神状态和幻听症状，促进脑部神经递质，改善炎症，提高认知功能。PRL是一种与认知功能相关的激素，PRL水平升高可能影响神经递质的合成和释放，引起精神分裂症的症状。本研究中治疗前高水平PRL水平可能损伤患者认知功能。但是采用奥氮平单一治疗或联合治疗，可调节PRL水平，改善认知功能。刘娜等[24]认为PRL水平与精神分裂症患者的认知预后密切相关。曹子瑶等[25]从PRL水平高的角度阐明老年精神分裂症住院患者可能会增加被动自杀风险，是产生被动自杀意念的危险因素。

本研究观察组的不良反应事件发生率低于对照组，表明rTMS联合奥氮平治疗方式，可以通过不同的作用机制，更全面地改善精神分裂症的症状，减少不良反应的发生。同时，rTMS可能对单一奥氮平的治疗效果起到调节作用，从而降低不良反应的发生率。这是因为rTMS的磁刺激可以激活大脑神经元，改善精神分裂症的症状，同时减少奥氮平的不良反应。由于本研究属于单中心、小样本量研究，局限于rTMS联合奥氮平治疗，对rTMS精准定位刺激、覆盖面研究以及奥氮平剂量应用等方面并未涉及，还需大样本量多中心进一步研究和分析，拓展该种联合治疗方式的研究思路。

综上所述，精神分裂症患者经rTMS联合奥氮平治疗后，可以降低HCY、PRL激素水平，减轻炎症，减少不良反应，改善患者认知功能。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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