恒清Ⅴ号方干预海人藻酸致癫痫小鼠的作用机制研究

摘要" 目的：探讨恒清Ⅴ号方干预海人藻酸致癫痫小鼠的作用机制。方法：选取雄性野生型C57BL/6J小鼠40只，随机分为正常对照组、模型组、恒清Ⅴ号方干预组及丙戊酸钠干预组，每组10只。恒清Ⅴ号方干预组给予恒清Ⅴ号方灌胃，丙戊酸钠干预组给予丙戊酸钠溶液腹腔注射，正常对照组及模型组给予生理盐水灌胃，每日1次，持续10 d。最后1次给药干预后，模型组、恒清Ⅴ号方干预组及丙戊酸钠干预组均给予海人藻酸腹腔注射以诱发小鼠癫痫发作，观察各组小鼠行为变化及空间工作记忆能力。观察结束后检测各组小鼠海马组织中丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和总抗氧化能力（T-AOC）水平。结果：与正常对照组比较，模型组小鼠癫痫持续状态时间明显延长，癫痫潜伏期缩短，Ⅲ级以上惊厥发作次数增加，新异臂探索次数、新异臂探索时间及新异臂探索路程均减少，差异均有统计学意义（P＜0.01）。与模型组比较，恒清Ⅴ号方干预组与丙戊酸钠干预组癫痫持续状态时间均明显缩短，癫痫潜伏期延长，Ⅲ级以上惊厥发作次数减少，新异臂探索次数、新异臂探索时间及新异臂探索路程均增加，差异均有统计学意义（P＜0.01）。与丙戊酸钠干预组比较，恒清Ⅴ号方干预组癫痫持续状态时间缩短，癫痫潜伏期时间延长，Ⅲ级以上惊厥发作次数减少，新异臂探索次数、新异臂探索时间及新异臂探索路程均增加，差异均有统计学意义（P＜0.05）。与正常对照组比较，模型组小鼠海马组织中MDA水平升高（P＜0.01），SOD、CAT及T-AOC水平下降（P＜0.01）。与模型组比较，恒清Ⅴ号方干预组、丙戊酸钠干预组小鼠海马组织中MDA水平均下降（P＜0.01），SOD、CAT及T-AOC水平均升高（P＜0.01）。与丙戊酸钠干预组比较，恒清Ⅴ号方干预组小鼠海马组织中MDA水平均下降（P＜0.05），SOD、CAT及T-AOC水平均升高（P＜0.05）。结论：恒清Ⅴ号方可以干预海人藻酸诱导小鼠癫痫发作，改善癫痫发作症状及其认知功能，其作用优于丙戊酸钠。恒清Ⅴ号方可能是通过抗氧化应激来发挥抗癫痫作用。

关键词" 癫痫；恒清Ⅴ号方；海人藻酸；氧化应激；超氧化物歧化酶；实验研究

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.19.012

Effects of Hengqing Ⅴ Prescription on Epilepsy Mice Induced by Kainic Acid

DENG Chujun， ZHU Wenlei， TANG Jianfei， SHEN Jie， CHEN Huize， YUAN Jing， MENG Shengxi

Shanghai Sixth People′s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200233， China

Corresponding Author" MENG Shengxi， E-mail： mengsx163@163.com; YUAN Jing， E-mail： yuanjing1323@163.com

Abstract" Objective：To explore effects" of Hengqing Ⅴ Prescription on epilepsy mice induced by kainic acid.Methods：Forty male wild-type C57BL/6J mice were randomly divided into normal control group，model group，Hengqing Ⅴ Prescription intervention group，and valproate intervention group，with 10 mice in each group.The mice in intervention group of Hengqing Ⅴ Prescription were administrated with Hengqing Ⅴ Prescription by gavage.The mice in valproate intervention group were administrated with valproate by intraperitoneal injection，and the mice in normal control group and model group were administrated with physiological saline by gavage，once a day for 10 days.After the last administration，except for normal control group，the other groups were injected intraperitoneal with kainic acid to induce seizures.The behavioral changes and spatial working memory ability were observed.After the observation，the levels of malondialdehyde（MDA），superoxide dismutase（SOD），catalase （CAT），and total antioxidant capacity（T-AOC） in the hippocampus of mice in each group were measured.Results：Compared with normal control group，model group mice showed significantly longer duration of epileptic state，shorter latency of epilepsy，higher frequency of seizures above grade 3，and less number of new arm explorations，time of new arm explorations，and exploration distance of new arm explorations（all P＜0.01）.Compared with model group，the duration of epileptic state in Hengqing V Prescription intervention group and the intervention group of valproate" significantly shortened，the latency time of epilepsy" prolonged，the number of seizures above grade 3 reduced，number of new arm explorations，time of new arm explorations，and exploration distance of new arm explorations all increased（all P＜0.01）.Compared with valproate intervention group，mice in the Hengqing Ⅴ Prescription intervention group showed a shorter duration of epileptic state，a longer latency of epilepsy，fewer seizures above grade 3，and an increase in the number，time，distance of explorations in new arm explorations（all P＜0.05）.Compared with normal control group，MDA level in the hippocampal tissue of model group mice increased，while the levels of SOD，CAT，and T-AOC decreased（all P＜0.01）.Compared with model group，the levels of MDA in the hippocampus of mice in Hengqing Ⅴ Prescription intervention group of and valproate intervention group were significantly reduced， while the levels of SOD，CAT，and T-AOC were significantly increased（all P＜0.01）.Compared with valproate intervention group，MDA level in the hippocampus tissue of mice in the Hengqing Ⅴ Prescription intervention group decreased，while the levels of SOD，CAT，and T-AOC increased（all P＜0.05）.Conclusion：Hengqing Ⅴ Prescription can intervene seizures in kainic acid-induced mice， improve seizure symptoms，and improve cognitive function.Its effect is superior to that of valproate.Hengqing Ⅴ Precription may exert its anti-epileptic effect through anti-oxidative stress.

Keywords" epilepsy; Hengqing Ⅴ prescription; kainic acid;" oxidative stress; superoxide dismutase; experimental study

基金项目" 上海市第六人民医院“脑科学与类脑研究”脑项目功能和针灸脑图谱光声成像技术应用研究（No.ynnkxyb202415）；上海市第六人民医院医疗服务能级提升工程临床医疗技术骨干队伍培育项目（No.20220213）；上海市第六人民医院院级课题（No.ynxg202218）；上海交通大学医学院“大学生创新训练计划”项目（No.1723Z002，1824021）；上海市进一步加快中医药传承创新发展三年行动计划项目（2021—2023年）［No.ZY（2021-2023）-0205-04］；华东片区及市级中医专科专病联盟建设项目［No.ZY（2021-2023）-0302］

作者单位" 上海交通大学医学院附属第六人民医院（上海 200233）

通讯作者" 孟胜喜，E-mail：mengsx163@163.com；袁菁，E-mail：yuanjing1323@163.com

引用信息" 邓楚珺，竺闻雷，唐剑飞，等.恒清Ⅴ号方干预海人藻酸致癫痫小鼠的作用机制研究［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（19）：3529-3533.

癫痫（epilepsy，EP）是以大脑神经元异常放电引起的短暂性中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病。癫痫具有突发和反复发作的特点，其临床表现为运动、感觉、意识及行为等功能障碍［1］。癫痫属于中医学“痫证”等范畴，最早记载于《黄帝内经》。关于癫痫的治疗，由于癫痫的发病机制非常复杂，西医治疗的靶点相对单一，而中医药具有多靶点、多途径、多通路、多层次的作用特点和优势，治疗癫痫疗效显著且不良反应小，可以减轻不同类型癫痫发作，改善病人生活质量。中药复方恒清Ⅴ号方是本课题组经过长期临床总结治疗癫痫疗效确切的临床经验方。基于此，本研究探讨中药复方恒清Ⅴ号方对海人藻酸（kainic acid，KA）诱导癫痫小鼠的作用及其机制。

1" 材料与方法

1.1" 材料

1.1.1" 实验动物

无特定病原体（SPF）级野生型雄性C57BL/6J小鼠40只，体质量18～22 g，购于上海斯莱克实验动物有限责任公司，许可证号码：SCXK（沪）2017-003。在实验之前，所有动物均被放置于上海吉凯基因化学技术有限公司动物房适应1周。饲养条件为：温度20～24 ℃，相对湿度45%～50%，12 h光暗循环，喂食过滤水和营养饲料。实验符合上海市第六人民医院动物福利伦理委员会要求，并按照国家的实验动物使用指南执行。

1.1.2" 试剂与药物

海人藻酸购自美国Sigma公司（产品编号：K0250）。丙戊酸钠（VPA）由湖南省湘中制药有限公司生产（批准文号：国药准字H43020873，规格：每片200 mg，批号：050123）。中药复方恒清Ⅴ号方组成：胆南星15 g，僵蚕10 g，全蝎2 g，石菖蒲15 g，蝉蜕10 g，川芎15 g。由上海交通大学医学院附属第六人民医院中药房提供，均符合2015年版《中国药典》要求。按处方比例称取药材，加10倍量水浸泡0.5 h，煎煮3次，每次40 min，过滤，合并3次滤液，37 ℃水浴加热浓缩，根据临床的实际用药情况，对药液进行浓缩处理，并以中质量浓度匹配临床的实际用药浓度计。中质量浓度浓缩至0.535 g/mL，放入4 ℃冰箱贮存备用。丙二醛（malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（catalase，CAT）和总抗氧化能力（total antioxidant capacity，T-AOC）的酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒均购自美国Sigma-Aldrich公司。

1.1.3" 主要实验仪器

SMART 2.0软件系统（PanLab，Barcelona，Spain）为深圳瑞沃德公司引进的西班牙产品。

1.2" 方法

1.2.1" 实验动物及分组

将雄性C57BL/6J小鼠40只，按照随机数字表法分为正常对照组、模型组、恒清Ⅴ号方干预组及丙戊酸钠干预组，每组10只。

1.2.2" 癫痫模型造模

模型组小鼠在清醒状态下，适应环境15 min后，腹腔注射海人藻酸10 mg/kg［2］，诱导小鼠癫痫行为发生。正常对照组小鼠在清醒状态下，适应环境15 min后，腹腔注射同体积的生理盐水；恒清Ⅴ号方干预组、丙戊酸钠干预组在末次给药30 min后，腹腔注射海人藻酸10 mg/kg，诱导小鼠癫痫发作，并观察各组小鼠癫痫行为，包括癫痫持续时间、癫痫发作频率、癫痫发作的潜伏期等。

1.2.3" 给药方法

丙戊酸钠干预组腹腔注射丙戊酸钠20 μg/（g·d）［3］，每天1次，连续10 d。恒清Ⅴ号方干预组：每天给予恒清Ⅴ号方灌胃，连续10 d；恒清Ⅴ号方给药浓度依据人和动物体表面积折算系数［4］换算为14.8 g/kg。正常对照组、模型组给予同体积的生理盐水灌胃，每天1次，连续10 d。

1.2.4" 癫痫行为分级

按照Racine［5］评级标准（0～Ⅴ级）拟定。0级：无任何发作迹象；Ⅰ级：凝视，头面部轻微颤动；Ⅱ级：点头或湿狗样抖动（wet dog shakes，WDS）；Ⅲ级：前肢局限性惊厥；Ⅳ级：具有后肢站立的全身强制性惊厥；Ⅴ级：具有站立伴摔倒的全身强直-阵挛性发作。

1.2.5" 观察空间工作记忆能力

Y迷宫仪器，共有3个臂（起始臂、熟悉臂和新异臂），每个臂夹角为120°。每个臂尺寸：30 cm×8 cm×15 cm（长×宽×高）。该实验由两部分组成：第1个阶段（训练期）、第2个阶段（检测期）。新异臂：在实验的第1个阶段即训练期时用隔板遮挡住，在第2个阶段即检测期时打开；起始臂：小鼠进入迷宫时所在的臂。实验过程中一直打开起始臂和熟悉臂，动物能够自由出入。Y迷宫上方1.5 m处装有摄像镜头，可以全过程拍摄录像。第1个阶段（训练期）：隔板挡住新异臂，小鼠自起始臂放入，在起始臂和熟悉臂中自由活动10 min，训练结束后，放回小鼠到饲养笼。2 h后开始第2个阶段（检测期）：撤掉新异臂的挡板，小鼠自起始臂放入，在3个臂中自由探索活动5 min。摄像镜头会记录5 min内每只小鼠在各个臂停留的时间和穿梭次数。

1.2.6" 小鼠海马组织中MDA、SOD、CAT和T-AOC水平检测

实验结束后，麻醉、处死所有的实验小鼠。取各组小鼠的海马组织，海马组织按质量/体积比1∶9加入磷酸缓冲盐溶液（PBS），组织研磨仪匀浆，匀浆液4 ℃、12 000 r/min离心10 min，取上清液。按照ELISA试剂盒说明书检测各组小鼠海马组织中MDA、SOD、CAT和T-AOC水平。

1.3" 统计学处理

使用SPSS 25.0软件进行统计分析。符合正态分布的定量资料以均数±标准差（x±s）表示，方差齐时，多组比较采用单因素方差分析，不同组别之间采用LSD法进行两两比较，方差不齐时采用Kruskal-Wallis秩和检验；定性资料以例数或百分比（%）表示。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2" 结" 果

2.1" 各组小鼠行为学观察

小鼠腹腔注射海人藻酸后，模型组、恒清Ⅴ号方干预组及丙戊酸钠干预组均从安静状态转为胡须抽动、面部肌肉痉挛、点头症状、头部间歇性抽动。模型组：部分有前肢痉挛、站立的Ⅳ级及以上惊厥症状，恒清Ⅴ号方干预组和丙戊酸钠干预组均未出现Ⅳ级及以上惊厥症状。待癫痫持续状态结束后，小鼠恢复至腹腔注射海人藻酸前的安静状态。实验中正常对照组未出现惊厥症状。

2.2" 各组小鼠癫痫状态持续时间比较

与正常对照组比较，模型组小鼠癫痫持续状态时间明显延长（P＜0.01）；与模型组比较，丙戊酸钠干预组、恒清Ⅴ号方干预组癫痫状态持续时间均明显缩短（P＜0.01）；与丙戊酸钠干预组相比，恒清Ⅴ号方干预组癫痫状态持续时间缩短（P＜0.05）。详见表1。

2.3" 各组小鼠癫痫潜伏期比较

与正常对照组比较，模型组小鼠癫痫潜伏期明显延长（P＜0.01）；与模型组比较，丙戊酸钠干预组、恒清Ⅴ号方干预组癫痫潜伏期均明显延长（P＜0.01）；与丙戊酸钠干预组相比，恒清Ⅴ号方干预组癫痫潜伏期明显延长（P＜0.05）。详见表2。

2.4" 各组小鼠Ⅲ级以上惊厥发作次数比较

与正常对照组比较，模型组Ⅲ级以上惊厥发作次数明显增加（P＜0.01）；与模型组比较，丙戊酸钠干预组、恒清Ⅴ号方干预组Ⅲ级以上惊厥发作次数均明显减少（P＜0.01）；与丙戊酸钠干预组相比，恒清Ⅴ号方干预组Ⅲ级以上惊厥发作次数均明显减少（P＜0.05）。详见表3。

2.5" 各组空间工作记忆能力比较

与正常对照组比较，模型组新异臂探索次数、新异臂探索时间及新异臂探索路程均减少，差异均有统计学意义（P＜0.01）；与模型组比较，恒清Ⅴ号方干预组、丙戊酸钠干预组新异臂探索次数、新异臂探索时间及新异臂探索路程均明显增加，差异均有统计学意义（P＜0.01）；与丙戊酸钠干预组相比，恒清Ⅴ号方干预组小鼠新异臂探索次数、新异臂探索时间及新异臂探索路程均明显增加，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表4。

2.6" 各组海马组织中MDA含量及SOD、T-AOC、CAT水平比较

与正常对照组比较，模型组小鼠海马组织中MDA水平升高，SOD、CAT及T-AOC水平下降，差异均有统计学意义（P＜0.01）；与模型组比较，恒清Ⅴ号方干预组、丙戊酸钠干预组小鼠海马组织中MDA水平均下降，SOD、CAT及T-AOC水平均升高，差异均有统计学意义（P＜0.01）。与丙戊酸钠干预组比较，恒清Ⅴ号方干预组小鼠海马组织中MDA水平下降，SOD、CAT及T-AOC水平均升高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表5。

3" 讨" 论

癫痫是一类大脑异常放电的脑部疾病，超过7 000万人被这种疾病所困扰，患病率为0.5%～1.0%。癫痫病人不定时、无规律的癫痫发作，并具有许多神经异常、认知障碍和心理等疾病［6］。癫痫属中医学“癫疾”“痫证”等范畴。其病因与痰、火、惊、风、气关系密切，特别是以痰邪作祟为主。肝风内动、痰瘀互结是癫痫的根本病机。因此，息风化痰、活血化瘀应作为本病的主要治法。

恒清Ⅴ号方是本课题组经过长期临床实践总结、归纳和验证的治疗癫痫疗效确切的中药经验复方［7］。恒清Ⅴ号方的组成：胆南星15 g，僵蚕10 g，全蝎2 g，石菖蒲15 g，蝉蜕10 g，川芎15 g。其中，胆南星性凉，味苦、微辛，归肺、肝、脾经，具有清热化痰、息风定惊的功效；僵蚕性平，味咸、辛，归肝、肺、胃经，具有息风止痉、祛风化痰的功效，两者共为君药。全蝎，辛平，归肝经，具有息风止痉、解毒散结、通络止痛的功效；石菖蒲，辛温，归心、胃经，具有祛痰开窍、化湿、宁神益智的功效；蝉蜕，甘寒，归肺、肝经，具有疏散风热、息风止痉的功效；川芎，辛温，归肝、胆、心包经，具有活血行气、祛风止痛的功效，以上四味药物共为臣药。全方具有息风化痰、定惊、活血化瘀之功效，从而能够治疗癫痫。

现代药理学研究发现，胆南星治疗癫痫可能的有效成分包括β-谷甾醇、植物甾醇、鹅去氧胆酸（CDCA）和化合物2R-B-3-A，与之相关的靶点包括γ-氨基丁酸受体亚基α1（GABRA）家族成员、溶质载体家族6成员4（SLC6A4）、胱天蛋白酶3（CASP3）和5-羟色胺2A 受体（HTR2A）等，涉及的信号通路包括配体-受体相互作用、5-羟色胺能突触和γ-氨基丁酸（GABA）能突触等。β-谷甾醇和CDCA能够有效降低小鼠海马CA1锥体神经元兴奋性［8］。米泔制僵蚕粉末的息风止痉作用机制与调节大鼠海马中GABA信号通路相关mRNA和蛋白的表达有关，其可以调控白细胞介素1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和糖皮质激素受体α（GRα）的分泌，使GABA、谷氨酸水平及神经-免疫-内分泌网络趋于平衡［9］。赵晋炜等［10］提取和分离了18种单味中药，发现全蝎醇提物抗最大电休克惊厥实验（MES）能力最佳、效价最大，可持续作用7 h。王坤芳等［11］建立了4种动物惊厥模型，发现石菖蒲挥发油可以提高大鼠电刺激皮层惊厥阈值，持续作用时间较长，且呈剂量依赖性。何欣嘏［12］研究发现，蝉蜕醇提物对最大电休克惊厥实验（MES）模型、戊四唑惊厥（MET）发作和青霉素点燃惊厥发作均有对抗作用。川芎嗪与苯妥英钠联合应用可以提高癫痫大鼠脑内苯妥英钠浓度并提高苯妥英钠治疗癫痫的效果，川芎嗪对苯妥英钠抗不同时间（急性期）癫痫等级评分有明显的降低作用［13］。

本研究发现，小鼠腹腔注射海人藻酸后，模型组、恒清Ⅴ号方干预组及丙戊酸钠干预组均出现胡须抽动、面部肌肉痉挛、点头症状、头部出现间歇性抽动。这表明海人藻酸诱导小鼠癫痫模型造模成功。与正常对照组比较，模型组小鼠癫痫持续状态时间明显延长，癫痫潜伏期缩短，3级以上惊厥发作次数增加，新异臂探索次数、新异臂探索时间及新异臂探索路程均减少（P＜0.01）。与模型组比较，恒清Ⅴ号方干预组与丙戊酸钠干预组小鼠的癫痫持续状态时间均明显缩短，癫痫潜伏期时间延长，Ⅲ级以上惊厥发作次数减少，新异臂探索次数、新异臂探索时间及新异臂探索路程均增加（P＜0.01）。与丙戊酸钠干预组比较，恒清Ⅴ号方干预组癫痫持续状态时间缩短，癫痫潜伏期时间延长，Ⅲ级以上惊厥发作次数减少，新异臂探索次数、新异臂探索时间及新异臂探索路程均增加（P＜0.05）。

氧化应激即由于体内活性氧（ROS）的产生与清除失衡导致的组织和细胞的氧化损伤，是由于机体氧自由基（OFR）生成增多或抗氧化系统清除能力下降，致使ROS在机体内大量堆积而诱发一系列氧化损伤过程。生理状况下，氧化应激产生的氧自由基可通过体内抗氧化系统及时清除，但是在病理状态下氧化应激程度加重，氧自由基的产生超出自身清除能力，损伤细胞膜磷脂造成细胞不可逆损伤，这有可能是导致癫痫发生的原因之一［14］。动物实验及临床试验均表明氧化应激存在于癫痫的发生发展过程中［15］。SOD、CAT可清除氧自由基，反映机体清除氧自由基的能力。MDA是氧化应激的代谢产物，可间接反映机体氧化损伤的程度。SOD、CAT可反映机体清除氧自由基的能力。SOD在清除氧自由基的过程中有着重要的作用，可以直接清除超氧阴离子自由基，起到抗氧化作用［16］。CAT可通过清除氧自由基，保护细胞免受损伤而起到保护作用。血浆T-AOC水平能有效体现出机体总体的抗氧化能力［17］。

本研究结果显示，与正常对照组比较，模型组小鼠海马组织中MDA水平升高，SOD、CAT及T-AOC水平下降（P＜0.01）；与模型组比较，恒清Ⅴ号方干预组、丙戊酸钠干预组小鼠海马组织中MDA水平均下降，SOD、CAT及T-AOC水平均升高（P＜0.01）；与丙戊酸钠干预组比较，恒清Ⅴ号方干预组小鼠海马组织中MDA水平下降，SOD、CAT及T-AOC水平均升高（P＜0.05）。

综上所述，恒清Ⅴ号方可以干预癫痫模型小鼠的癫痫发作，改善癫痫发作症状及认知功能，其作用优于丙戊酸钠。恒清Ⅴ号方可能通过抗氧化应激来发挥抗癫痫作用。

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（收稿日期：2023-07-11）

（本文编辑郭怀印）