中西医结合治疗早期糖尿病肾病45例临床观察

【摘 要】 目的：观察中西医结合在治疗早期糖尿病肾病的疗效，以期最大程度发挥中药协定方/糖肾康合剂在治疗早期糖尿病肾病时与单药联合时发挥的协同作用。方法：选取90例患者，分成对照组45例（予达格列净治疗）、观察组45例（在对照组基础上予中药协定方/糖肾康合剂治疗），两组均连续治疗8周。治疗后比较两组治疗前后其血糖（FBG、2HPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂（TG、TC、LDL-C、HDL-C）、24h尿白蛋白排泄率（UAE）以及SCR、BUN的变化。结果：治疗后与治疗前相比，两组UAE、FBG、2HPG、HbA1c、Scr、BUN、TG、TC及LDL-C均较前降低，HDL-C无明显变化。与对照组相比，观察组UAE、FBG、2HPG、HbA1c、Scr、BUN、TC、TG、LDL-C降低明显高于对照组，总有效率较高，差异具有统计学意义（P＜0.01）。结论：中西医结合治疗早期糖尿病肾病在一定程度可改善早期糖尿病肾病的临床表现，提高患者生存质量，并改善肾功能，降低血脂、降低血糖、降低24 h尿白蛋白排泄率，其作用机制可能与调节糖脂代谢有关，可作为防治早期糖尿病肾病改变的措施。

【关键词】 糖肾康合剂；达格列净；早期糖尿病肾病；肌酐；尿素氮

【中图分类号】R587.2

【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2024）20-0098-05

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.20.zgmzmjyyzz202420021

Clinical Observation on 45 Cases of Early Diabetes

Nephropathy Treated by Integrated Traditional Chinese and Western Medicine

LI Xin1 YANG Xiaojun1 LIU Leliang2

1.Ningxia Traditional Chinese Medicine Hospital and Research Institute of Traditional

Chinese Medicine，Yinchuan 750021，China；

2.Ningxia Vocational and Technical College，Yinchuan 750021，China

Abstract：Objective To observe the efficacy of integrated traditional Chinese and western medicine in the treatment of early diabetes nephropathy，so as to maximize the synergy of traditional Chinese medicine prescription/Tangshenkang mixture in the treatment of early diabetes nephropathy and single drug combination.Method 90 patients Institute were selected and divided into a control group of 45 patients （treated with dapagliflozin） and an observation group of 45 patients （treated with traditional Chinese medicine protocol/Tangshenkang mixture on the basis of the control group）.Both groups were treated continuously for 8 weeks.Compare the changes in blood glucose （FBG，2HPG），glycated hemoglobin （HbA1c），blood lipids （TG，TC，LDL-C，HDL-C），24-hour urinary albumin excretion rate （UAE），as well as SCR and BUN between the two groups before and after treatment.Result After treatment，compared with before treatment，UAE，FBG，2HPG，HbA1c，Scr，BUN，TG，TC，and LDL-C in both groups decreased，while HDL-C showed no significant change.Compared with the control group，the observation group showed significantly higher reductions in UAE，FBG，2HPG，HbA1c，Scr，BUN，TC，TG，and LDL-C，with a higher overall effective rate and statistically significant differences（P<0.01）.Conclusion The treatment of early diabetes nephropathy with integrated traditional Chinese and western medicine can，to a certain extent，improve the clinical manifestations of early diabetes nephropathy，improve the quality of life of patients，improve renal function，reduce blood lipids，blood glucose，and 24-hour urinary albumin excretion rate.Its mechanism may be related to the regulation of glucose and lipid metabolism，which can be used as a measure to prevent and treat the changes of early diabetes nephropathy.

Keywords：Tangshenkang Mixture；Dapagliflozin；Early Diabetic Nephropathy；Creatinine；Urea Nitrogen

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是世界三大非传染性疾病之一，目前已经成为严重威胁全球人类健康的疾病之一，为全球医学界丞待解决的公众健康难题。糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是DM常见并发症。目前有学者研究［1］认为DN已经不再是简单的一个糖尿病所并发的疾病，而是一组临床证候群，世界范围内DN已成为终末期肾病的首要因素，其治疗途径的探索已成为全球医务人员所关注的热点。DN主要临床表现为蛋白尿、水肿、高血压、肾功能损伤等等。然而其确切的发病机制至今仍未完全清楚；有学者研究［2］认为有较多种因素参与DN的发生发展中，如细胞衰老、糖脂代谢的异常、信号通路的激活、细胞因子合成增多、氧自由基及脂质过氧化、血流动力学改变等，引起以肾小球高滤过为主要状态的病理改变，可引起蛋白质滤过的增加。诸多医家在临床工作中应用中药复方以期延缓DN进展、保护残余肾功能的研究亦逐步展开，并且联合应用SGLT-2抑制剂（如达格列净、卡格列净等）显出独特的协同优势并取得相应成果。笔者应用我院中药复方制剂——中药协定方/糖肾康合剂联合SGLT-2抑制剂达格列净治疗早期DN取得了一定疗效，现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2022年1月至2023年9月就诊于宁夏中医医院暨中医研究院的90例确诊为早期DN的患者，按随机原则分为对照组和观察组两组，对照组45例，其中女性20例，男性25例；年龄范围51～59岁，平均年龄（54.36±2.09）岁；DM病程8～15年，平均病程（10.92±1.57）；DN病程1～5年，平均病程（1.26±2.01）年。观察组45例，其中男性33例，女性12例；年龄范围50～63岁，平均年龄（56.31±2.17）岁；DM病程9～14年，平均病程（9.61±2.97）年；DN病程1～4年，平均病程（2.11±1.11）年。两组性别、病程、年龄等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.5），具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 符合DM诊断标准 执行WHO的DM诊断标准（1999版）［3-4］。I期：肾小球滤过率增高，肾体积增大，此时无白蛋白尿；其初期改变为可逆性；病理显示：无病理组织学的损害。Ⅱ期：UAE正常、GBM增厚，系膜基质增加，GFR多高于正常；病理显示：肾小球毛细血管GBM增厚、系膜基质增加。Ⅲ期：UAE持续在20～200 μg／min 或30～300 mg／24h。病理显示：已有肾小球结带型和弥漫型病变以及小动脉玻璃样变，GBM增厚和系膜基质增加更明显，并已开始出现肾小球荒废。Ⅳ期：UAE持续200 μg／min以上或尿蛋白＞0.5 g/24h，水肿开始出现且血压增高；病理显示：荒废的肾小球逐渐增加，同时残余的肾小球代偿性肥大。V期：又称晚期肾功能衰竭。GFR<10 mL/min。此期间患者BUN、SCr增高，伴有严重高血压、水肿和低蛋白血症及尿毒症症状。病理显示：肾小球已广泛荒废及肾小管萎缩。

1.2.2 符合DN诊断标准 执行中华中医药学会肾病分会关于《DN诊断、辨证分型及疗效评定标准》（2007版）［5］：①有确切的DM病史，病程常在6～10年以上；②UAE在6个月内连续2次＞200 μg/min（ 或＞30 mg/24h）；或伴有肾病综合征、显性蛋白尿的临床特点；眼底可发现微血管瘤、常伴有高血压，晚期出现肾功能衰竭。有以下情况需做肾穿刺病理活检（除外其他肾脏疾病）以明确诊断：

①既往有T1DM病史不足10年而出现蛋白尿；②肾功能急剧恶化者；③无DM伴视网膜病变者；④有明显血尿者。

1.2.3 符合DN的分期标准 参考丹麦学者Mogensen提出的DN的分期意见制定［6］。I期：`肾小球滤过率增高，肾小球滤过率（GFR）>150ml/min，肾体积增大，尿无白蛋白，无病理组织学损害。II期：正常白蛋白尿期，尿白蛋白排泄率（UAE）正常，GFR多高于正常。III期：早期糖尿病肾病；尿白蛋白排泄率（UAE）持续在20～200 μg/min或30～300 mg/24h。GBM增厚，系膜基质增加明显，出现肾小球结节型和弥漫型病变及小动脉玻璃样变，肾小球荒废开始出现。III1期：UAE≥20 g/min，而≤70 μg/min，或≥30 mg/24h。III2期：UAE＞70 μg/min，而≤200 μg/min，或≥100 mg/24h，而≤300 mg/24h。IV期：临床糖尿病肾病或显性糖尿UAE持续>200 μg/min或尿蛋白>0.5 g/24h，血压增高，水肿出现。肾小球荒废明显，GFR开始下降。IVl期：GFR<120 mL/min，而≥70 mL/min。IV2期：GFR<70 m/min，而≥30 mL/min。IV3期：GFR<30m/min，而≥10 mL/min。V期：终末期肾功能衰竭。GFR<10 mL/min。肾小球广泛荒废，血肌醉、尿素氮增高，伴严重高血压、低蛋白血症和水肿等。

1.3 排除标准 ①有发热、甲状腺功能亢进、心衰、尿路感染、哺乳期或妊娠期妇女等可致UAE增高的因素或不宜受试患者；②T1DM，尿蛋白定量＞0.5 g/24h；③对试验药物过敏者；精神障碍患者、DM酮症酸中毒者；近1个月内有严重紫癜肾、原发性肾脏疾病、心脑血管病变、肝脏病变等以及可引起阳性尿蛋白的疾病；④入选后饮食、运动、药物干预4～6周，空腹血糖>7.8 mmoL/L 或餐后2 h血糖≥11.0 mmoL/L或糖化血红蛋白＞7.5%者；⑤受试者不配合随机入组、在随机化之后无任何数据或未按时完成临床观察者；⑥患者病情复杂，难归为上述中医证型者。

1.4 方法

1.4.1 治疗方法 均予以基础治疗方案：①予以低盐低脂优质蛋白饮食，控制蛋白质的摄入量约在0.8 g/（Kg·d）；②降糖方案优选胰岛素，血糖控制目标：空腹≤7.0 mmoL/L或餐后2 h≤10.0 mmoL/L，在治疗过程中均需密切监测患者的血糖（7次/日），且避免发生低血糖；③降压方案首选ACEI/ARB类，必要时加服CCB，血压控制目标：BP≤130/80 mmHg；④降脂方案优选他丁类，血脂控制目标：TG≤1.7 mmoL/L，TC≤5.98 mmoL/L；⑤对照组给与对应基础治疗，并予达格列净10 mg（阿斯利康制药有限公司，批号：国药准字J20170040），每天1次；观察组予以基础治疗，予达格列净10 mg（阿斯利康制药有限公司，批号：国药准字J20170040），每天1次。并予糖肾康合剂，每次100 mL，日两次口服（糖肾康合剂由宁夏中医研究院制剂中心提供）。方药组成如下：党参20 g，丹参15 g，黄芪20 g，三七3 g，白术10 g，山茱萸3 g，熟地15 g，续断15 g，山药30 g，菟丝子10 g，茯苓10 g，防己10 g，大黄6 g。两组均需连续治疗8周。

1.5 观察指标 治疗前后检测两组24 h尿蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）、糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、肾功能［尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、肌酐（serum creatinine，SCr）］、血糖（fasting blood glucose，FBG）、餐后2h血浆葡萄糖（2 Hours Postprandial Blood Glucose，2HPG）、以及甘油三脂（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholestero，TC）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）及低密度脂蛋白（low-density lipoprotein cholesterolLDL-C）的变化。

1.6 安全指标 治疗前后检测两组血常规、肝功全套、尿常规、便常规及心电图等客观指标，并评价治疗后患者的安全性。

1.7 统计学方法 运用SPASS 19.0进行统计学分析，计量资料均以3lVRPAFuHSxWDr6wUzT2AmWUW/f5W3g9Cns4xn0HHMU=采用均数加减标准差（x±s）表示，治疗前后采用t检验；计数资料以例及百分比（%）表示，行χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组检测指标水平测定

2.1.1 两组治疗前后UAE、BUN、SCr比较 与治疗前相比，两组治疗后UAE、BUN、SCr均较治疗前降低，且组间比较有统计学意义（P<0.05），说明观察组在改善早期DN患者BUN、SCr、UAE方面优于对照组。结果见表1。

2.1.2 两组治疗前后FBG、2HPG、HbA1c的比较 与治疗前相比，治疗后两组血脂指标中的FBG、2HPG、HbA1c均较治疗前下降，观察组优于对照组（P<0.05）；说明糖肾康合剂联合达格列净对改善早期DN患者有一定疗效，能显著降低患者静脉血浆指标FBG、2HPG、HbA1c。详见表2。

2.1.3 两组治疗前后TG、TC、LDL-C、HDL-C的比较 与治疗前相比，治疗后两组血脂指标中的TG、TC、LDL-C均较治疗前下降，观察组优于对照组（P<0.05）；说明糖肾康合剂联合达格列净对改善DN患者高脂血症有一定疗效，能显著降低患者血脂指标中TG、TC以及LDL-C。详见表3。

3 不良反应

治疗前后安全性检查均未见明显异常，提示达格列净联合中药协定方/糖肾康合剂治疗早期DN有一定安全性。

4 讨论

当前，由于DN发生机制非常复杂，有效的防治措施也一直是国内外研究丞待解决的问题。多项研究表明多种疗法在改善早期DN症状方面发挥重要作用，但有效防治早期DN的医疗手段依然不明朗，临床中依然遵循降脂、降压、控糖、控蛋白入量、体重管理等基础办法，ACEI类及ARB类药物依然是世界公认的相对有效的防治早期DN的办法，这些方法虽然可以延缓进展，但不能逆转这一病变。中医药因具有辨证施治、辨病论治的诊疗特点。多位医家采取了随机对照试验，多成分、多靶点协同作用，在慢性病及其相关并发症的防治积累了丰富的经验，并在个体化治疗方面展现优势。DN在中医学中没有明确的病名，结合其临床症候群，可归属于中医“消渴病”“水肿”“隆闭”范畴。中医药在消渴病的治疗应用中效果比较理想，辨病辨证后能对并发症的发生发展进行早期控制，这是中医中药治疗体系的传统特色。而目前早期DN的探讨趋向则在于肾功能保护，以此减缓肾损害恶化现象，提高临床疗效。临床用于治疗早期DN蛋白尿的领域包括各类西药［7］，诸如新型SGLT2-i、Glp-1受体激动剂等，还包括传统ARB类、ACEI类、激素类、胰岛素类等；中药类［（包括中药提取物、中药复方（诸如黄葵胶囊、百令胶囊、丹参粉针、金水宝片、肾衰宁胶囊、尿毒清颗粒及复方健脾益肾方、蒲参胶囊等）］。对于目前尚无理想药物治疗早期DN的情况下，通过有目的的联合用药是目前研究最多的治疗DN蛋白尿协同方案。

当前，各家对DN的中医病因病机辨证认知不一，但总的来说，本质依然为本虚标实，病程发展中夹杂痰、湿、热、瘀等病理产物。笔者认为部分早期DN患者以脾肾两虚、瘀浊内蕴为主，因此治疗需以健脾益肾、泄浊祛瘀贯穿全程。而中药协定方/糖肾康合剂作为我院名中医之中药复方，临床应用多年，该院内制剂由黄芪、白术、党参、防己、三七、丹参、山茱萸、熟地、续断、山药、菟丝子、茯苓、大黄共13味药组成，具有益肾健脾、泄浊祛瘀之功。黄芪具有补气升阳、利水消肿的功效。丹参重在活血化瘀，可改善肾血流量、抗凝、抑制纤维组织增生的作用，并且具有“活血不伤正”的特点。黄芪、党参［8］固本培元，扶助正气，益气利水，可提高免疫力，延缓蛋白尿的发生。大黄温阳攻下，既能消除体内瘀积，又能化生气血，诸药合用相得益彰，共奏补肾健脾、扶正祛邪的作用。经查阅文献显示［9］黄芪-丹参治疗参与DN可能与多信号通路有关，比如可能与激活的P38MAPK路径等有关。三七［10］主要含皂苷类、多糖、黄酮类等成分，主要从抗纤维化、抗氧化、抗炎和调节糖代谢4个方面保护肾功能、治疗DN。粉防己微苦，具有利湿行水功效。黄芪-山茱萸为近代医学专家张锡纯临床常用药对，二药配伍，气阴双补，益气固涩之功增强，用于治疗DN的案例记载于《张锡纯对药》中。山药中活性成分之一山药多糖，近年来被研究发现能有效降低DN小鼠的血糖和肾指数，且能明显降低肾小球面积和体积减少肾组织纤维化，对DN小鼠的肾损伤具有一定的保护作用，其作用机制可能于下调高糖激活的AR/P38MAPK/CREB信号通路有关［11］。茯苓味甘、淡，具有健脾宁心、利水渗湿之效，主要用于治疗浮肿少尿、头晕心悸、脾胃虚弱、便溏腹泻等。现代药理研究［12-14］提示其具有抗纤维化、抗炎、抗氧化、抗衰老、调节免疫等多种作用，其治疗糖尿病肾病涉及代谢和细胞应激等生物过程，有细胞膜、核、质膜、轴突、树突等细胞组分参与，涉及多条复杂的信号通路。

综上，中药协定方/糖肾康合剂联合达格列净能在一定范围内改善早期DN患者的临床症状，并可以改善SCr、BUN，降低血糖、降低24 h尿白蛋白排泄率，对改善早期DN患者血脂代谢异常有较好疗效。且治疗过程中无不良反应，在临床中具有一定安全性和有效性，是可以用来防治早期DN的有效措施。中药协定方/糖肾康合剂和SGLT-2抑制剂达格列净两药联用治疗DN，可通过不同的作用途径起到叠加和互补作用，为其临床合理用药提供了依据与参考，可更广泛地推广应用于临床。然而，本方案尚有一些可研究内容有待进一步观察、探讨，如观察期限较短、观察样本量较少、联合用药疗效的可重复性还有待加强。相信随着今后相关研究的不断深入，联合用药治疗早期DN的方案也会不断优化，疗效也会越来越确切。

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（收稿日期：2024-01-16 编辑：徐 雯）

基金项目：宁夏卫生健康委科研课题（编号：2022-NWKY-032）。

作者简介：李鑫（1988—），男，汉族，硕士，副主任医师，研究方向为糖尿病及其并发症的中医药治疗及预防。E-mail：lampangel@163.com