多模态超声与其联合深度学习在乳腺癌诊断中的研究进展

摘要：乳腺癌是导致女性死亡的重要原因。超声是乳腺癌疾病的主要影像学检查方法，将二维超声、彩色多普勒血流成像、超声弹性成像等不同超声技术联合应用于乳腺癌的诊断可显著提高诊断效率和准确性，减少不必要的穿刺活检。人工智能技术的加入，有潜力帮助医生更高效、更精准的作出决策，为诊断乳腺癌提供一种新的策略。本文将对比不同超声技术在乳腺癌诊断中的优劣，讨论深度学习联合多模态超声成像在乳腺癌诊断、预测和疗效评估等方面的积极作用，并提出乳腺超声未来可能面临的挑战，以期为临床医生提供参考。

关键词：乳腺癌；超声；诊断；深度学习

Research progress of multimodal ultrasound and its combination with deep learning in breast cancer diagnosis

WANG Qi1， 2， SONG Hongping2， XU Lei3

1School of Medical Technology， Shaanxi University of Chinese Medicine， Xianyang 712046， China; 2Department of Ultrasound， Xijing Hospital， Air Force Military Medical University， Xi'an 710032， China; 3Department of Functional， Xi'an Hospital of Traditional Chinese Medicine， Xi'an 710021， China

Abstract： Breast cancer is an important cause of death in women. Ultrasound is the main imaging examination method for breast cancer. The combined application of different ultrasound technologies such as two-dimensional ultrasound， color Doppler flow imaging， and ultrasound elastography to the diagnosis of breast cancer can significantly improve diagnostic efficiency and accuracy， and reduce unnecessary needle biopsy. The addition of artificial intelligence technology has the potential to help doctors make more efficient and accurate decisions， providing a new strategy for diagnosing breast cancer. This review compared the advantages and disadvantages of different ultrasound technologies in the diagnosis of breast cancer， discussed the positive role of deep learning combined with multi-modal ultrasound imaging in the diagnosis， prediction and efficacy evaluation of breast cancer， and proposed the challenges that breast ultrasound may face in the future， with a view to providing clinical doctors with reference.

Keywords： breast cancer; ultrasound; diagnosis; deep learning

乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤之一，并在女性癌症的相关死亡中位居第5［1］。我国女性以致密型乳腺为主，超声对于致密型乳腺的诊断敏感性和准确性均显著优于乳腺X线［2］，且具有安全、便携、成本低等优点，更加适合我国国情，已成为我国乳腺疾病的主要影像检查方法。近年来，随着计算机快速发展，人工智能越来越多地应用于乳腺超声，其中深度学习是目前研究热门。本文旨在描述多模态超声技术以及联合深度学习应用于乳腺癌的诊断，具体从二维超声、彩色多普勒血流成像（CDFI）、超声造影（CEUS）、弹性成像、自动乳腺超声、深度学习与多模态超声成像联合等方面进行阐述。

1 "二维超声

二维超声不受乳腺组织密度影响，动态观察病灶位置、形态，以及相邻组织是否有结构不良小叶的增生和水肿等现象，广泛应用于我国各年龄段乳腺疾病的诊断［3］。与许多欧美国家不同的是，我国女性以致密型乳腺为主［2］，超声相比乳腺X线在致密乳腺中可发现额外的乳腺病灶，并且诊断性能较好，每1000张阴性乳腺X线片中可识别出2～7种其他病灶［4， 5］。一项前瞻性试验对检查发现的2844个乳腺病灶进行穿刺活检，仅通过超声检出的癌中89.7%为浸润性，仅通过乳腺X线发现的浸润性癌占63.6%［6］。在降低死亡率方面，检出浸润性癌比非浸润癌更有意义［7］。此外，二维超声还可显示腋窝淋巴结结构是否发生改变，如皮髓质分界不清和皮质厚度改变等，初步判断淋巴结转移［8］；但其存在一定的局限性，如测量切面和方法的选择受主观因素的影响等，应与其他超声技术联合以提高诊断准确性。

2 "CDFI

CDFI将获得的血流信号经彩色编码后实时叠加在二维超声图像［9］，通过对病灶和周边组织血流的性质、走形和分布来鉴别疾病良恶性，同时可显示腋窝淋巴结的血流状态，更好地识别病变性质［10］。乳腺癌的基本病理特征是病灶内血供异常丰富、血管走行迂曲，可见穿支血管，并且肿块内血流信号丰富程度与肿块体积呈正相关［11］。倘若无回声肿块内部出现血流信号，可排除囊肿的可能，考虑恶性病变［12］。既往研究表明CDFI在乳腺癌诊断方面具有广泛的敏感度（68.0%～91.2%）和较高的特异度（92.7%～95.0%），可大大提高乳腺癌检出率［8］。不足之处是CDFI仅可用于评估流速gt;1 cm/s和直径gt;0.2 mm的血管［8， 13］，微钙化灶在图像上显示的是斑点状强回声［10］，无明显特征。因此CDFI对微小血管及微钙化病灶的诊断无明显优势。

近年来，一种新兴多普勒超声成像技术问世，可显示病灶内微小血管，包括已应用于临床的超微小血管成像技术（SMI）。SMI在保留低速微血流信号的同时将血流信号和运动伪影分离，更好地显示病灶内微血管的分布及血流信号丰富程度［11］，提高乳腺恶性疾病诊断水平。研究发现，加入SMI可使二维超声的特异度从46.10%提高到61.2%，准确率从55.80%提高到70.11%，并减少恶性病变的漏诊和不必要乳腺病变活检［14］。一些荟萃分析也表明，SMI在鉴别乳腺疾病良恶性方面具有较好的敏感性、特异性和准确性，对乳腺疾病诊断有良好的发展前景［15， 16］。

3 "CEUS

CEUS同CDFI一样，通过对乳腺病灶内部和周边异常血管成像诊断疾病。CEUS在二维超声成像基础上，通过注射含微气泡造影剂增强靶组织的血流信号，利用谐波技术显示微小（lt;10 μm）、低速（lt;1 mm/s）、常规超声无法实时检测到的血流信息。不仅能提供乳腺癌病灶内微循环灌注及新生血管数量、形状及空间分布等特征，对周围区域微血管显示的敏感性也较高[13]。一项关于CEUS诊断和鉴别乳腺良恶性疾病的研究表明，其显示恶性病灶范围大于二维超声，在良性病灶上与二维超声无明显差异［17］。有研究还表示在鉴别乳腺疾病良恶性的准确性和可靠性方面CEUS优于二维超声，二者联合后鉴别效能不低于增强MRI［18］。另外，CEUS可发现病灶早期出现的缺血和局部坏死，提高乳腺癌诊断的特异性和阳性预测值，减少不必要的穿刺活检［19］。

随着分子影像的发展，超声分子成像（USMI）的出现为乳腺癌诊断提供了一种新策略，其具有识别特定分子靶能力的壳配体，可选择性聚集在靶标部位［20］，清晰显示病灶血流灌注及微血管。有学者对120例患者的乳腺病灶良恶性鉴别诊断研究中，以病理结果作为参考，结果表明USMI的敏感度、特异度和准确性明显优于乳腺X线和二维超声检查［21］。有学者将B7-H3靶向微泡（MBB7-H3）应用于转移性淋巴结的早期检测，发现MBB7-H3信号明显高于正常淋巴结，证明了USMI对转移性淋巴结无创识别的有效性［22］。

4 "弹性成像

临床触诊发现乳腺良恶性病灶硬度不同，且活动度低的病灶更容易恶变［23］。超声弹性成像作为近年来发展迅速的一种新技术，能够准确地测定腺体组织硬度，可用于乳腺癌诊断。目前应用较多的是应变弹性成像（SE）和剪切波弹性成像（SWE），前者需用探头对乳腺组织施加压力，对加压前后超声回波信息进行比较来测量形变，依赖于检查者手法和经验。SWE则在探头轻触皮肤状态下，利用剪切波独特的物理特性定量就可显示组织硬度，在乳腺肿块诊断方面的性能优于SE，还能避免依赖检查者这一局限性［24， 25］。并且SWE能在不降低诊断敏感性的情况下提高二维超声的特异性，是一种重复性高的超声技术。目前，BI-RADS 4a类被认为是鉴别乳腺良恶性病灶的阈值，而超声弹性成像在其诊断方面有很大潜力。一项大型前瞻性、多中心、诊断性试验将二维超声检查结果为BI-RADS 3类或4类病灶增加SWE检查后发现，对SWE值低于2.55 m/s的BI-RADS 4a类病灶进行随访，可将不必要的活检减少24.24%［26］。一项评估SWE对乳腺癌初诊患者的腋窝淋巴结的研究发现，转移性淋巴结的弹性值（3.48±1.58 m/s）明显高于良性淋巴结（2.33±0.62 m/s），该研究认为在淋巴结组织测得最大速度为2.66 m/s可鉴别良恶性［27］。不足之处是患者腺体组织的密度和肿块的深度可能会影响检查结果，体积过大的肿块SWE也无法完全覆盖。

5 "ABUS

ABUS是一种新兴的三维成像超声技术，可采集全乳标准化超声图像并进行三维重建，克服了手持超声（HHUS）的一些局限性，包括依赖操作员、图像再现性、缺乏客观的时间比较等，且敏感性和特异性均较HHUS有所增加［28］，尤其在非肿块乳腺癌方面［29］。ABUS能够提供所有乳腺组织的可见性，允许对称性、双侧性和多样性的评估病变，减少假阳性，避免不必要的活检［30］。我国一项基于多中心人群的研究比较了3种筛查策略（乳腺X线摄影、乳腺X线摄影+HHUS和乳腺X线摄影+ABUS）的性能，发现乳腺X线摄影+ABUS的活检假阳性率低于乳腺X线摄影+HHUS（P=0.025），表明ABUS有助于避免不必要活检［31］。ABUS通过后期三维重建获得任意平面的超声图像，实现HHUS无法获得的冠状面图像，使用冠状面对乳腺进行初步评估可提高诊断性能，缩短图像解释时间［32］；并且该平面在显示导管内微小病变以及肿瘤病变与不均质腺体的鉴别方面有一定优势［11］。

6 "多模态超声联合深度学习模型

鉴于不同超声技术有各自的优势和局限性，多模态超声较传统超声可多角度、多参数对乳腺癌作出更有效的诊断。然而，由于超声图像的阅读取决于医师对乳腺特征的主观感知和经验的影响，乳腺癌诊断的准确性仍受限制。

深度学习（DL）作为机器学习的一部分，将低层特征组合并简化能表示属性类别或特征的抽象高层信息［33］，减少人为因素导致的不准确性，以卷积神经网络（CNN）为主要代表［34］。DL的加持使超声技术获得重大突破，不再基于超声医生的专业知识来定义疾病特征，而是自动提取预测特征。有研究报道，利用多模态图像构建的DL模型，ROC曲线下面积（AUC）可达到0.96［35］。

6.1 "多模态超声联合深度学习模型用于乳腺癌诊断

在乳腺癌诊断方面，由于HHUS需要人为扫查并实时冻结图像进行诊断，目前基于多模态超声的DL模型主要以肿块的分割和良恶性分类为主［36］。良恶性肿块在超声图像中存在一定的共性，单靠医生的主观经验容易误诊，导致假阳性增多。DL可对肿块自动分割，提取图像信息特征，且不受人为定义特征的限制，在乳腺癌诊断方面有巨大的发展潜力［37］。作为DL中的一部分，分割可简化图像分析，是乳腺癌诊断至关重要的步骤。有学者提出了一种基于二维超声和SE图像的多模态U-Net模型对病灶自动分割，将信息特征集成后进行良恶性分类，最终该模型有效提高了医生对乳腺癌分类的精度［38］。有研究提出的2D-CEUS多模态模型同样实现了较高的AUC和精度［39］。一项多中心研究基于2D和CDFI图像构建出三种CNN模型对乳腺病灶进行分类测试，以病理结果为参考标准，结果显示2D-CDFI多模态模型准确度（89.2%）高于2D单模态模型（87.9%），且CNN分类准确率（89.2%）显著高于所有放射科医生（30%）［40］。还有研究基于2D和（或）SE图像构建4种DL模型来验证对乳腺良恶性疾病分类的性能。其中DenseNet 121模型表现最佳，在鉴别良恶性疾病中2D-SE多模态模型准确度（93.51% vs 88.05%、92.13%）和敏感度（94.88% vs 90.19%、91.69%）显著优于单模态模型［41］。可见，多模态模型可显著提高乳腺疾病诊断效能，且性能优于单模态模型，大大提高筛查准确性和工作效率。

6.2 "多模态超声联合深度学习模型用于预测分子亚型和腋窝淋巴结转移

DL可通过组合乳腺超声图像来预测乳腺癌的分子亚型，不仅为治疗方案选择提供技术支持，还可减少不必要活检。有学者比较了3个ACNN模型用于术前预测分子亚型的性能，包括2D单模态模型、2D-CDFI双模态模型以及2D-CDFI-SWE多模态模型，并与术前穿刺活检相比较，结果显示2D-CDFI-SWE多模态模型在预测乳腺癌分子亚型方面表现出最佳的性能和鲁棒性，且表现优于术前穿刺活检［42］。有研究纳入198例患者的2272个多模态超声图像，采用ResNet-18模型评估预测乳腺癌分子亚型的性能，结果显示2D与CDFI双模态模型及2D与SE双模态模型性能优于2D单模态模型［43］。

腋窝淋巴结转移与否作为乳腺肿块管理的一个重要指标，是疾病诊断和制定治疗计划的关键［44］。淋巴结的术前预测为制定辅助治疗和与并发症相关的手术计划提供依据，在减少整个管理成本、减轻患者负担等方面具有重要意义。有研究将2D和SWE图像与Resnet模型联合用于预测术前腋窝淋巴结状态中获得AUC为0.902，在鉴别低转移负担（N+1～2）和重转移负担（N+≥3）方面AUC为0.905［45］。有研究同样将构建的2D-SWE多模态模型用于评估早期乳腺癌腋窝淋巴结负荷，在区分有无腋窝淋巴结转移和鉴别转移负荷的任务中均有良好的预测能力，为预测术前腋窝淋巴结受累程度提供了一种无创且实用的方法［46］。

6.3 "多模态超声联合深度学习模型用于乳腺癌疗效评估

新辅助化疗（NAC）是乳腺癌规范化治疗方案之一，目的是缩小肿块，降低肿块分期，增加保乳成功率，改善患者预后［47］。然而不是所有患者都对NAC敏感，比如部分患者在化疗过程中可能产生耐药性导致治疗失败。因此，对NAC疗效早期预测至关重要，若治疗效果不理想，可尽早改变方案，以免延误病情。随着超声新技术不断发展，超声检查已成为预测NAC疗效的首选方法之一，目前大部分研究将DL模型联合单模态超声技术来评估患者对NAC的疗效［48］，鲜有与多模态超声联合。有学者基于NAC前的2D-SE多模态超声图像建立DL模型，旨在预测患者对NAC反应和病理完全缓解（PCR），最终37.1%的耐药患者和25.7% PCR患者被成功预测，通过早期改变治疗策略或在NAC后实施保乳策略中获益［49］。有研究使用ResNet模型构建出2D-SWE双模态模型，用五倍交叉验证的方法评估模型的预测性能，结果显示双模态CNN模型在预测NAC反应方面表现出突出的性能，准确率为83.60%±2.63%，敏感度为87.76%±6.44%，特异度为77.45%±4.38%［50］。基于多模态超声DL模型在治疗前预测乳腺癌患者对NAC的反应有良好的前景，未来可利于精准医疗的发展。

7 "小结

一直以来，凭借着实时、便携、无辐射等优势，多模态超声在乳腺癌诊断中占据重要地位，但其依赖操作者技术和经验，诊断效能仍受局限。本文介绍了深度学习与多模态超声技术联合在乳腺癌诊疗中的积极作用，包括对乳腺病灶的良恶性分类、预测乳腺癌腋窝淋巴结转移风险以及评估NAC疗效等。同时，也可能面临以下挑战：用于开发乳腺癌诊断的多模态模型大部分为小数据集，其临床价值可能是有限的；多数研究没有提到多模态模型用于诊断所需的时间，也未表明是否降低乳腺癌管理的总成本，而这可能是确保该模型能否应用于临床的一个重要的指标；目前还没有关于深度学习模型如何帮助检测罕见类型乳腺癌的研究，比如化生性癌，因为它们具有高度的假阴性，若遗漏了检测，可能会延迟对这些患者的及时管理。相信未来随着人工智能的成熟、大数据库的不断扩充以及模型验证的标准化，多模态超声技术联合深度学习在乳腺癌的诊疗中将会有新的突破。

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（编辑：张庭玉）