基于MRI及US影像组学-临床联合模型诊断非酒精性脂肪性肝病

摘要：目的 " 探讨基于MRI及US影像组学-临床联合模型诊断非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的价值。方法 "回顾性分析2021年3月～2023年9月川北医学院附属医院207例患者的MRI及US图像，包括89例NAFLD患者和118例非NAFLD患者，按8：2比例随机分为训练集（n=165，NAFLD 71例、非NAFLD 94例）和测试集（n=42，NAFLD18例、非NAFLD 24例）。通过单因素及多因素Logistic回归分析筛选NAFLD的独立临床预测因子，建立临床模型。基于MRI中OP-IP序列及US图像提取并筛选影像组学特征，建立影像组学模型，分别为MRI影像组学模型、US影像组学模型及MRI-US影像组学联合模型。联合临床特征及影像组学特征，分别建立MRI影像组学-临床联合模型、US影像组学-临床联合模型、MRI-US影像组学-临床联合模型；采用受试者ROC曲线评估各模型诊断NAFLD的效能，运用决策曲线分析评价各模型的临床价值。结果 "甲胎蛋白、极低密度脂蛋白胆固醇和精神病分别为NAFLD的临床独立预测因子，用于建立临床模型。基于MRI及US图像分别筛选出19、16个最佳影像组学特征，用于建立MRI影像组学模型、US影像组学模型及MRI-US影像组学联合模型。联合临床特征及影像组学最佳特征，分别建立MRI影像组学-临床联合模型、US影像组学-临床联合模型、MRI-US影像组学-临床联合模型。训练集中，临床模型、MRI影像组学模型、US影像组学模型、MRI-US影像组学联合模型、MRI影像组学-临床联合模型、US影像组学-临床联合模型、MRI-US影像组学-临床联合模型诊断NAFLD阳性的AUC分别为0.99、1.00、0.99、1.00、1.00、0.99、1.00，在测试集中分别为0.94、1.00、0.89、0.99、1.00、0.98、1.00。决策曲线分析结果显示训练集和测试集中，MRI-US影像组学-临床联合模型的效能最高。结论 "基于MRI及US影像组学-临床联合模型对NAFLD具有较高的诊断价值。

关键词：影像组学；深度学习；非酒精性脂肪性肝病；磁共振成像；超声成像；诊断

Diagnosis of non‑alcoholic fatty liver disease based on MRI and US radiomics‑clinical combined modeling

DENG Dandan1， LI Man2， LI Bing1， DU Yong1

1Department of Radiology， Affiliated Hospital North of Medical College， "Nanchong 637000， China; 2Department of Research and Development， Shanghai United Imaging Intelligence Co.， Ltd.， Shanghai 200232， China

Abstract： Objective To investigate the value of diagnosing non‑alcoholic fatty liver disease （NAFLD） based on MRI and US radiomics-clinical combined model. Methods The MRI and US images of 207 patients， including 89 NAFLD patients and 118 non‑NAFLD patients from the Affiliated Hospital North of Medical College from March 2021 to September 2023 were retrospectively analyzed and randomly divided into a training set （n=165， 71 cases of NAFLD and 94 cases of non‑NAFLD） and a test set （n=42， 18 cases of NAFLD， 24 cases of non-NAFLD）. Independent clinical predictors of NAFLD were screened by "univariae ad multivariate Logistic regression analysis. Then clinical models were established. Based on the OP-IP sequence in MRI and US images， we extracted and screened the radiomics features and established the radiomics models， which were MRI radiomics model， US radiomics model and MRI-US radiomics combined model. The MRI radiomics‑clinical combined model， US radiomics‑clinical combined model and MRI-US radiomics‑clinical combined model were established by combining the clinical features and radiomics features; the efficacy of each model in the diagnosis of NALFD was evaluated by using the ROC curves of the subjects， and the clinical value of each model was evaluated by using the decision curve analysis. Results AFP， VLDL-C and mental disease were clinically independent predictors of NAFLD. At the same time， clinical model was established. Based on MRI， ninteen radiomics features were screened out， and based on US images， sixteen radiomics features were screened out. Meanwhile， the radiomics features of filtering out were used to establish MRI radiomics model， US radiomics model and MRI-US radiomics combined model. Clinical features and the best radiomics features were combined， which were used to build MRI radiomics‑clinical combined model， "US radiomics-clinical combined model， and MRI-US radiomics‑clinical combined model. In the training set， the AUC of the clinical model， the MRI radiomics model， the US radiomics model， the MRI-US radiomics combined model， the MRI radiomics-clinical combined model， the US radiomics‑clinical combined model， the MRI-US radiomics-clinical combined model for making a diagnose of NAFLD were 0.99， 1.00， 0.99， 1.00， 1.00， 0.99， 1.00. In the test set， they were 0.94， 1.00， 0.89， 0.99， 1.00， 0.98， 1.00. The results of the DCA showed the highest efficacy of the MRI-US radiomics-clinical combined model in the training set and test set. Conclusion The MRI-US radiomics-clinical combined model based on MRI and US has high diagnostic value for NAFLD.

Keywords： radiomics; deep learning; non‑alcoholic fatty liver disease; magnetic resonance imaging; ultrasound imaging; diagnostics

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）可导致多种肝脏疾病［1］，甚至发展为肝硬化和肝细胞癌［2， 3］。对于NAFLD早期诊断及定量诊断较为重要。随着大数据技术在临床医学领域的广泛应用，机器学习算法也主要用于NAFLD诊断、治疗和预后等方面［4］。在诊断方面，主要基于临床指标因素研究诊断NAFLD的价值。既往部分学者在临床指标因素的基础上，基于机器学习建立检出模型，已取得一定成果。有学者在临床因素的基础上应用7种机器算法建立了7个模型以预测NAFLD［5］。影像组学是指从临床医学影像中提取出可重复的、定量的、理想的信息，其中包含了人眼很难辨识和定量的复杂特征［6， 7］。相较传统影像技术方法，影像组学-临床联合模型具有提高诊断准确性、降低侵入性检查的需求、减少误诊率等优势。尽管目前已有关于NAFLD的影像组学研究，但都是基于US图像及MRI的单独图像，未基于US及MRI联合图像［8， 9］。腹部US及MRI同反相位序列（MRIOP-IP）是临床诊断NAFLD常用影像方法，如将两者结合，并联合临床因素，运用机器算法，建立的影像组学-临床联合模型是否会比单一图像建立的影像组学-临床联合模型对NAFLD的诊断更准确尚待研究。本研究旨在构建并验证基于MRI及US图像的影像组学-临床联合模型在NAFLD诊断中的效能，现报道如下。

1 "资料与方法

1.1 "一般资料

本研究经川北医学院附属医院医学伦理委员会批准（审批号：2023ER017-1），免除受试者知情同意。回顾性分析2021年3月～2023年9月川北医学院附属医院拟诊为NAFLD患者的临床及影像资料。纳入标准：符合《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年版）》NAFLD诊断标准的患者。排除标准：合并有肝癌或肝脏其它占位性病变；既往接受过肝切除术或其他手术；不均匀脂肪肝；影像图像质量较差不利于进行后期分割及特征提取。最终共纳入89例NAFLD患者；另纳入同医院同期118例非NAFLD患者作为健康对照组，共计207例患者。按8：2的比例随机将患者分为训练集（n=165）和测试集（n=42）。训练集中包含71例NAFLD患者和94例非NAFLD患者，验证组中包含18例NAFLD患者和24例非NAFLD患者。

1.2 "检查方法

磁共振检查采用西门子3.0TMRI（MagnetomPrisma）扫描设备。扫描序列包括T1WI、T2WI、T1WI-OP/IP。T1WI-OP/IP扫描参数为：TR 4 ms，TE 2 ms，翻转角12°，FOV 400 mm×300 mm，层厚3 mm。超声检查采用使用迈瑞 Resona 9彩色多普勒超声诊断仪，SC6-1凸阵探头，探头频率 1～6 MHz，患者取仰卧位。

1.3 "影像诊断标准

超声诊断NAFLD的要点参考文献［10］。形态学变化：肝叶体积轻度或中度增大，边缘变钝。肝内回声变化：肝叶周围有弥漫性或局灶性高回声；远场回波减弱，光斑变得稀疏；肝脏的管腔结构显示欠清。MRI上常规的MRI双回波化学位移成像方法是基于磁场中水与脂质子的进动频率不一致，二者的相位随着时间的推移而发生周期性的同相与反相。利用同反相位下肝脏信号的衰减程度，可以反映出肝脏中的脂肪含量［11］。记为SIIP和SIOP，肝脏脂肪变性指数（FI）根据公式FI=（SIIP-SIOP）/2×SIIP计算，以FI值＞9%作为NAFLD的诊断标准［12］。

1.4 "临床数据提取

收集拟诊为NAFLD患者的实验室数据及其病史。实验室数据包括：白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、中性粒细胞百分、淋巴细胞百分、单核细胞百分、嗜酸性细胞百分、嗜碱性细胞百分、红细胞、血红蛋白、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白量、平均红细胞血红蛋白浓度、RBC分布宽度-变异系数、血小板、血小板平均体积、血小板压积、血小板体积分布宽度、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、总蛋白、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白、总胆红素、直接胆红素、y-谷氨酰基转移酶、前白蛋白、胆碱酯酶、5'-核苷酸酶、葡萄糖、尿酸、肌酐、尿素、胱抑素C、甘油三脂、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固、全程C反应蛋白、碱性磷酸酶、腺苷脱氨酶、同型半胱氨酸、癌胚抗原、甲胎蛋白。病史情况包括高血压、糖尿病、心脏病、脑梗、慢阻肺、骨质疏松、高血脂、精神病、胆石病。

1.5 "影像组学特征提取

将收集到的MRIOP-IP图像及US图像导入3D-Slicer5.4.0中，勾画感兴趣区（图1～2）。采用3Dslicer的“Pyradiomics”包进行特征提取。使用R4.1.1和uAIResearchPortal730软件进行特征选择。在特征选择之前，采用Z-score归一化去除特征之间维度的影响。使用ICCgt;0.75为标准筛选后，再使用最小绝对收缩选择算子（LASSO）算法在训练集及验证集中识别和选择最佳放射组学特征。然后删除权重小于阈值的特征。然后，使用LASSO算法选择最有价值的特征子集。

1.6 "构建模型

将降维后保留的最佳影像组学特征和NAFLD及非NAFLD两组间差异有统计学意义的临床因素，建立7种诊断模型，分别为临床模型、MRI影像组学模型、US影像组学模型、MRI-US影像组学模型、MRI影像组学-临床联合模型、US影像组学-临床联合模型、MRI-US影像组学-临床联合模型。7种诊断模型均采用7种机器学习算法，然后比较7种机器算法的最佳机器算法，并选择最佳机器算法下的最佳模型，绘制ROC曲线，分析模型的预测性能，并计算曲线下面积（AUC）、敏感度、特异度、准确度、精确度和f1评分。采用DeLong检验比较不同模型的预测性能。决策曲线分析（DCA）通过量化模型在不同风险阈值概率下的净效益来评估模型是否有助于制定临床治疗策略。

1.7 "统计学分析

采用开源软件R4.2.3及SPSS27.0进行统计学分析。计量资料先进行正态性检验，符合正态分布以均数[±]标准差表示，不符合正态分布以中位数（四分位间距）表示；呈正态分布的计量资料组间比较采用t检验，不符合正态分布则采用Mann-Whitney U检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用卡方检验。以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 "结果

2.1 "构建临床模型

NAFLD组与非NAFLD组门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、y-谷氨酰基转移酶、胆碱酯酶、5'-核苷酸酶、葡萄糖、尿酸、甘油三脂、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、全程C反应蛋白、碱性磷酸酶、同型半胱氨酸、癌胚抗原、甲胎蛋白、高血脂、精神病、胆石病的差异有统计学意义（Plt;0.001），其余参数的差异均无统计学意义（Pgt;0.05，表1～2）。单因素及多因素Logistic回归分析显示，极低密度脂蛋白胆固醇（OR=0.000，95%CI：0.000～0.102）、甲胎蛋白（OR=3.961×1010，95%CI：302.284～5.189×1018）和精神病（OR=0.130，95%CI：0.019～0.884）均为NAFLD的独立预测因子，以之建立临床模型（表3～4）。

2.2 "构建影像组学模型及联合模型

分别基于MRI及US提取107、837个影像组学特征，先采用Z-score标准化后，再以ICCgt;0.75为标准筛选，经LASSO实现特征筛选及降维。分别选出19、16个最佳影像组学特征（图3～4），构建MRI影像组学模型、US影像组学模型、MRI-US影像组学联合模型，然后分别联合临床最佳特征，构建3种联合模型：MRI影像组学-临床联合模型、US影像组学-临床联合模型、MRI-US影像组学-临床联合模型。

2.3 "评估模型效能

临床模型、MRI影像组学模型、US影像组学模型、MRI-US影像组学联合模型、MRI影像组学-临床联合模型、US影像组学-临床联合模型、MRI-US影像组学-临床联合模型诊断训练集NAFLD阳性的AUC分别为0.99、1.00、0.99、1.00、1.00、0.99、1.00，在测试集分别为0.94、1.00、0.89、0.99、1.00、0.98、1.00（图5）。MRI-US-临床联合组学模型综合预测性能最佳，包括AUC、敏感度、特异度、准确度、精确度和f1评分（表5）。Delong检验结果显示联合模型的差值相差不大，而联合模型与单独模型的差值相差较大（表6）。校准曲线显示，MRI-US影像组学-临床联合模型训练集的预测概率与实际观测结果的一致性最高，而其模型测试集的一致性不高（图6）。DCA的结果示训练集和测试集中，MRI-US-临床联合组学模型的临床效能较高（图7）。

3 "讨论

诊断NAFLD的金标准是肝穿刺活检，但其存在出血、穿孔和感染的风险，患者不易接受，且短期内不能重复，还可能存在抽样误差、成本较高和具有侵入性等缺点，因此未能广泛应用于临床。临床中经常使用血清生物标志物和影像学检查诊断NAFLD。但US、CT、MRI等常规影像学检查技术在诊断NAFLD都存在各自局限性。US在检测轻度脂肪性肝病或试图区分肝纤维化和脂肪变性的能力有限［13， 14］，并不能进行定量评估，当脂肪变性低于20%时可能无法检测到［15-17］；CT诊断脂肪肝通过测定肝脏和脾脏的CT值，但CT检查存在辐射，也很难发现轻度脂肪变性［18］；MRI诊断NAFLD常利用同反相位技术［19］，而在磁共振同反相位成像中，肝脏的铁过载同样可导致局部磁场不均匀，造成信号缺失，影响诊断［20］。鉴于目前常规影像学方法对早期NAFLD的诊断存在种种不足及不同机器算法对不同数据集的效能不同，本研究基于MRI及US的19个、16个最佳影像组学特征和3个最佳临床特征，采用各模型最佳机器学习算法，建立了7种影像组学模型用于诊断NAFLD，结果发现采用各模型最佳机器学习算法的7种影像组学模型在训练集及测试集中均有较好的诊断效能，但MRI-US影像组学-临床联合模型在训练集和测试集中取得的效能最好，可准确诊断NAFLD。本研究创新地基于MRI及US影像组学特征联合临床指标，并使用机器学习方法，建立NAFLD诊断模型，对于指导NAFLD的诊断具有较高的临床价值。

随着科技的进步和数据的积累，机器学习算法在医学领域中的应用越来越广泛。有学者开发和评估使用射频数据进行NAFLD评估的深度学习算法，并以MRI衍生的质子密度脂肪分数为参考。训练组通过交叉验证开发两种算法：用于诊断NAFLD的分类器（MRI 质子密度脂肪分数为5%）和用于预测MRI质子密度脂肪分数的脂肪分数估计器。这两种算法都使用了一维卷积神经网络。该研究显示，当排除其他脂肪变性原因时，使用射频超声数据的深度学习算法对于非酒精性脂肪性肝病的诊断和肝脏脂肪分数的量化是准确的［21］。由此可知机器学习算法在NAFLD的诊断准确率较高。这与本研究采用7种模型的最佳机器算法的AUC结果均在0.9以上、部分为1.00的结果相似，均有较高的准确率。影像组学做为医学影像的新领域，可用于医学影像图像的定量分析和临床预测模型的建立，在疾病的早期诊断、预测预后有着巨大的潜力。第一个证明在儿科人群中产生脂肪肝自动机器读数的可行性研究显示，基于纹理的集成机器学习模型比基于机器学习使用超声肝肾指数和肝脏回声强度衰减指数作为单一输入值或组合使用的模型相比更优化［8］。但上述研究只采用了纹理特征，而本实验不仅采用纹理特征也采用了其他特征，其模型更加准确。有研究使用概率神经网络分类器仅使用6个特征就能对肝脏、脂肪性肝病和肝硬化的正常US图像进行表征，准确率为97.33%，特异度为100.00%，敏感度为96.00%［9］。但上述研究均未联合临床特征进行相应研究，且是基于单一的US图像，并未将US图像及MRI图像结合分析。本研究基于MRI图像及US图像提取影像组学特征，其特征包括纹理特征及其它特征，然后通过筛选降维选取最佳影像组学特征，与机器学习算法相结合，联合临床特征，建立影像组学模型，能提高模型的准确性，以便能定量、定性的诊断NAFLD，并且比一般影像技术方法更精确。与既往研究相比，本研究还使用了协变量临床因素，能更好提高模型的可用性及可靠性。

对于肝脏的弥漫性病变的研究，既往研究将各种ROI用于评估肝脏局部区域、右肝叶或整个肝脏［21， 22］。至于哪一种ROI更可取，目前尚无一致意见。有学者使用MRI弹性成像技术量化肝脏硬度，发现整个肝段优于局部区域［23］；而另一项研究表明不同的ROI影响很小［24］。本研究显示，影像组学特征仅从左肝叶的局部区域提取。虽然局部ROI不能代表肝组织的整体变化，但一项对慢性肝病的影像组学分析表明，基于局部ROI的影像组学模型与基于全肝的模型的诊断效果相当［25］，这表明部分肝脏的定量分析在NAFLD中可能是足够的。

研究发现AFP、VLDL-C和精神病是NAFLD的临床相关独立预测因子，并据此建立临床模型。精神分裂症和双相情感障碍与NAFLD的高患病率相关，是NAFLD的危险因素［26， 27］，这与本文临床因素研究结果相符合。精神病患者中抗精神病药物的使用可导致精神障碍住院患者体质量增加、肥胖、脂质代谢改变，从而导致NAFLD［28］；一些抗精神病药物可能引起肝脏生化异常，引起肝毒性的担忧［29］，这与本研究得出的精神病是NAFLD临床独立预测因子的结果相符合。有研究显示，肝脏脂肪堆积影响AFP和肝功能指标，在肝脏正常者中能较好地反映肝功能，但AFP非NAFLD的影响预测因子，分析其原因可能是部分统计数据的缺失，导致分析结果存在偏移［30， 31］。NAFLD可产生，当脂肪酸和TG来自循环和脂肪重新生成摄取的饱和脂肪酸β-氧化和VLDL-TG的输出［31］，这与本研究结果相符合。

临床模型、MRI影像组学模型、US影像组学模型、MRI-US影像组学联合模型、MRI影像组学-临床联合模型、US影像组学-临床联合模型、MRI-US影像组学-临床联合模型诊断训练集NAFLD阳性的AUC分别为0.99、1.00、0.99、1.00、1.00、0.99及1.00，在测试集分别为0.94、1.00、0.89、0.99、1.00、0.98及1.00，可知7种模型均有能够较好的效能，但MRI-US影像组学-临床联合模型在训练集及测试集的AUC均高于其他6种影像组学模型。校准曲线的结果可知MRI-US影像组学-临床联合模型训练集的预测概率与实际观测结果的一致性最高，而其模型测试集的一致性不高，分析其原因可能是部分数据缺失及样本量较少。DCA的结果示训练集和测试集中，MRI-US-临床联合组学模型的临床效能较高。

本研究中仍存在一些不足：样本量较小；部分患者的临床资料部分内容缺失，获取的临床验证稍有偏差；数据为回顾性调查数据，为单中心数据，患者选择存在偏倚。后续可进一步开展大样本多中心研究，收集更多的临床数据，建立更加精确的影像诊断模型。

综上所述，基于MRI及超声图像NAFLD的影像组学特征，联合临床指标，应用机器学习方法建立的影像组学NAFLD诊断模型，对于诊断NAFLD均具有良好的效能，但MRI-US影像组学-临床联合模型的综合效能最高，将有助于临床医生更好地在正常人群中诊断出NAFLD，为临床早期干预治疗提供指导。

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（编辑：熊一凡）