多模态功能磁共振成像技术观察脑小血管病与血管性认知障碍关系的研究进展

摘要：脑小血管病（cerebral small vessel disease， CSVD）是一类广泛的脑血管疾病，病因多种多样，是导致血管性痴呆的最常见病因。随着年龄增加，CSVD的患病率也增加，影响着老年人群的生活质量。随着对传统磁共振成像技术的不断探索及应用，功能磁共振技术得到了快速发展，有希望为CSVD的早期诊断及发现其与血管性认知障碍的关系提供更多的可能性。现从多模态功能磁共振成像技术在观察CSVD与血管性认知障碍关系中的应用及研究进展进行综述，以期从影像的视角为CSVD的临床诊断提供依据。

关键词：脑小血管病；功能磁共振技术；磁共振成像；多模态；血管性认知障碍

DOI：10.3969/j.issn.1674490X.2024.04.003

中图分类号：R445""""" 文献标志码：A""""" 文章编号：1674490X（2024）04001506

Developments on the relationship between cerebral small vascular disease and vascular cognitive impairment by multimodal functional magnetic resonance imaging

JI Xueqi1， WANG Yu2， WANG Ruijie3， ZHANG Chunlei3

（1. Graduate School， North China University of Science and Technology， Tangshan 063000， China; 2. Magnetic Resonance Imaging， Tangshan Gongren Hospital， Tangshan 063000， China; 3. Graduate School of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050000， China）

Abstract： Cerebral small vessel disease （CSVD） is a wide range of cerebrovascular diseases with a variety of causes， which is the most common cause of vascular dementia. With increasing age， the prevalence of CSVD also increases， affecting the quality of life of the elderly population. With the continuous exploration and application of traditional magnetic resonance imaging technology， functional magnetic resonance technology has been rapidly developed， and it is expected to provide more possibilities for the early diagnosis of CSVD and the relationship between CSVD and vascular cognitive impairment. This article reviews the application and research advances of multimodal functional magnetic resonance imaging in observing the relationship between CSVD and vascular cognitive impairment in order to provide evidence for the clinical diagnosis of CSVD from the perspective of imaging.

Key words： cerebral small vessel disease; functional magnetic resonance imaging; magnetic resonance imaging; multimodality; vascular cognitive impairment

收稿日期：20240426

基金项目：河北省重点研发计划项目（20377743D）

第一作者：

吉雪琦（1999—），女，河北唐山人，医师，在读硕士，主要从事放射影像学研究。E-mail： jixueqi9903@163.com

通信作者：王余（1977—），男，河北唐山人，主任医师，硕士，硕士生导师，主要从事磁共振诊断。E-mail： 457183910@qq.com

脑小血管病（cerebral small vessel disease， CSVD）是一种慢性进行性综合征，可以累及给大脑白质和深层结构供血的穿支小动脉、毛细血管和小静脉［1］。血管性认知障碍（vascular cognitive impairment， VCI）是一个广泛的概念，涵盖了从轻度到重度的各种形式的认知障碍，主要由脑血管病变和血管危险因素导致［2］。CSVD的主要特征是大脑小血管结构和功能的异常，有多种神经影像学及神经系统的表现，但通常缺乏特异性，临床表现以认知障碍最为常见［3］。据统计，有45%痴呆事件和25%脑卒中由CSVD引起，CSVD被认为是血管性认知障碍最常见的病因，且患病率随着年龄的增长而增加［4］。

多模态功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）技术包括三维动脉自旋标记（3D-arterial spin labeling，3D-ASL）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）、磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）、静息态功能磁共振成像（rest state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）等。多模态fMRI技术的应用能在疾病的早期阶段即可对脑血流量的变化进行监测，发现神经纤维的结构改变、神经细胞的代谢异常及脑功能的变化，有助于提高脑血管疾病临床诊断的准确性，并为科学研究提供更可靠的影像学标志物。现从多模态fMRI技术在观察CSVD与血管性认知障碍关系中的应用及研究进展进行综述。

1" CSVD与VCI

VCI是最近发现的一种主要由脑血管疾病引起的疾病，其至少占所有痴呆诊断的20%～40%，越来越多的证据表明，脑血管病理学是VCI的最重要因素，多种脑血管病因可引起VCI，其中包括CSVD［5］，据统计，约有半数的CSVD患者存在不同严重程度的VCI［6］，但关于血管性病变如何导致VCI的机制尚不清楚，目前一些研究［7］认为，这可能与神经纤维的破坏、大脑功能区的连接异常、脑血流的低灌注等因素有关。

2" CSVD影像标志物与VCI的关系

2.1" DTI用于观察CSVD与VCI的关系

DTI是一种活体磁共振成像技术，可以无创测量脑内白质纤维束的超微结构及其走行，提供对脑功能网络连接的独到见解［8］。常用于表示白质纤维结构完整性的DTI量化参数，包括部分各向异性指数（fractional anisotropy， FA）、平均弥散系数（mean diffusivity， MD）、轴向弥散系数（axial diffusivity， AD）和径向弥散系数（radio diffusivity， RD）等［9］。通常使用 FA及MD评估脑白质纤维的结构完整性［8］。

特定感兴趣区域（region of interest， ROI）和基于纤维束追踪空间统计（tract based spatial statistics， TBSS）分析等是评估脑白质纤维结构完整性的常用方法。

为发现白质结构完整性的异常并观察认知障碍与CSVD患者不同脑区所测得的DTI参数间的关系，可以通过测量特定ROI的DTI参数并将其进行统计学分析。秦琪等［10］利用DTI对非痴呆VCI （VCI not dementia， VCIND）患者和健康对照者进行全脑脑区的白质连接完整性检测，分析患者各个脑区的FA和MD，VCIND患者部分关键脑区的白质连接发生显著改变，尤其以额叶脑区最为显著，并且发现FA与总体认知评估及记忆、执行功能评分正相关，MD则与之负相关。这揭示脑白质微结构改变在VCI早期就可造成认知功能改变。

TBSS分析则是将测得的DTI参数投射到脑白质纤维骨架上，从而进一步在白质纤维骨架上进行统计学分析的探索性分析方法，是一种先进的白质成像分析技术，可以比较精确地反映CSVD患者白质纤维束的微结构受损程度。康英杰等［9］对CSVD患者大脑各白质纤维束的FA和MD进行TBSS分析显示，与无认知障碍组相比，VCI组存在广泛的脑白质微结构受损，FA下降，MD升高，并且脑白质的受损伤程度与认知功能的改变存在相关性。

韦莎莎等［11］联合SWI和DTI检查及蒙特利尔认知评定量表（Montreal Cognitive Assessment， MoCA）将脑小血管病患者根据有无微出血及认知功能损害分为3组，同时联合基于体素的全脑分析（voxel-based analysis，VBA）和TBSS分析2种方法分析3组患者脑白质微结构的变化。结果表明，FA的降低和MD的升高对脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）者认知功能损害相关的脑白质微结构的改变较为敏感，这表示CMBs造成的脑区白质微结构损害及脑功能网络纤维束损害与认知障碍相关。

2.2" 3D-ASL用于观察CSVD与VCI的关系

3D-ASL脑灌注成像是一种基于核磁血流标记的非侵入式的动脉血流量测量的成像技术，得益于注入磁性标记血液的高对比度，3D-ASL技术可以不使用外源性造影剂，可用于测量脑血流量（cerebral blood flow，CBF），反映脑组织的血流灌注和微血管的分布，是一种无需对比剂、完全无创且成本较低、可重复检查、操作方便的 fMRI技术［12］。

徐畅等［13］采用不同标记后延迟 （post label delay，PLD） 时间（PLD 1.5 s、PLD 2.5 s）对CSVD患者进行3D-ASL脑灌注成像，并进行感兴趣脑区的CBF镜面对称性测量（CBF1.5、CBF2.5），发现脑白质病变程度越重，相关脑叶的血流灌注量越低，VCI组患者的认知障碍程度越重。另外，PLD 1.5 s可提高对VCI患者脑内低灌注的敏感性，适用于筛查；PLD 2.5 s则可提高对VCI患者低灌注的特异性，能够更准确地显示脑内低灌注的范围。这提示医护人员采用多个PLD可以提供更丰富、准确的脑血流灌注信息。代允义等［14］运用3D-ASL脑灌注成像技术测量不同脑区的CBF，探讨其在CSVD合并认知障碍中的应用价值，提出3D-ASL脑灌注成像技术对监测CSVD患者脑血流灌注的异常有较高的敏感性，且认知障碍的出现使CBF进一步下降。

2.3" rs-fMRI用于观察CSVD与VCI的关系

rs-fMRI可用于检测大脑在静息状态下自发的脑功能活动［15］。rs-fMRI分析方法主要集中描述大脑的协同性和自发活动，包括低频波动幅度（amplitude of low frequency fluctuations，ALFF）——描述单个体素区域的活动强度、功能连接（functional connectivity，FC）——描述不同脑区之间的协同性、局部一致性（regional homogeneity，ReHo）——描述相邻体素区域的活动步调一致性等，这些方法操作简单、易重复，并且具有较高的稳定性，目前在多种疾病的早期临床诊断及鉴别诊断都广泛应用［16］。

ALFF反映局部自发脑活动强度，与自发神经活动的变化呈正相关。Feng等［17］提出分数 ALFF，即低频信号与全频信号之比，从而提高对自发脑功能活动检测的灵敏度和特异度。此外，Feng等［17］在对比分析CSVD患者伴或不伴CMBs以及健康人群的rs-fMRI脑局部指标时发现，右侧岛叶和壳核的ALFF与认知功能密切相关，推测可能的机制是壳核的出血影响背侧丘脑-纹状体-皮层回路，损害额叶功能，导致患者认知、情绪、行为、运动等功能障碍。

ReHo通过比较特定体素与其周围体素的时间序列，计算肯德尔协调系数，从而评估不同脑区的时间同步性［18-19］。ReHo的变化直接反映认知功能的变化［20］，因此，其生理意义在于能够反映局部神经损害的情况，ReHo越低说明局部神经损害越严重［21］。冯丽等［20］对比分析不同程度认知障碍的CSVD患者的rs-fMRI，结果显示，ReHo的变化主要发生在额叶及壳核，其中额叶主要影响记忆和执行功能，因此推测CSVD患者的认知障碍可能与前额叶纹状体环路及颞叶内侧的边缘环路受损有关。

FC可以衡量大脑不同区域之间信息传递的程度，较强的FC意味着这些区域在执行特定功能时需要更加密切的协作。另外，FC的改变可以揭示不同脑区之间的破坏或重构［22］。 Acharya等［23］对遗忘性轻度认知障碍（amnestic mild cognitive impairment， aMCI）患者、皮质下血管性轻度认知障碍（subcortical vascular mild cognitive impairment， svMCI）患者以及健康对照者的白质高信号（white matter hyperintensity， WMH）体积和fMRI中静息态功能连接（resting state functional connectivity， RSFC）进行测量，显示在2种MCI亚型中，WMH在基底神经节区域中的分布具有异质性，异质分布的WMH在svMCI患者中与功能网络相互作用和言语情景记忆表现的变化有关，这在脑血管相关结构异常、基底神经节回路功能完整性和svMCI的情景记忆障碍之间建立了联系。

2.4" MRS用于观察CSVD与VCI的关系

MRS是一种利用磁共振现象和化学位移作用，进行一系列特定原子核及其化合物分析的方法，是目前唯一能无创检测活体组织代谢产物的方法。通常使用氢质子磁共振波谱成像（hydrogen proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）检测脑组织代谢产物的浓度及其比值，用以反映局部脑组织代谢的变化情况，脑组织主要代谢产物有N-乙酰天门冬氨酸（N-acetyl aspartate， NAA）、胆碱复合物（choline， Cho）、肌酸（creatine， Cr）等［24］。一项荟萃分析［25］显示，通过MRS评估轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）患者脑组织中的各种代谢产物的水平变化有助于 MCI 的早期临床诊断以及预测病情的进展。

闫振国等［26］通过对受试者的海马体进行1H-MRS扫描，发现CSVD-VCI组患者左侧大脑海马体产生的NAA水平较CSVD组患者偏低，而Cr水平明显高，这表明海马体的代谢产物分泌差异可能导致脑小血管相关的认知功能障碍。

李棠华等［27］联合应用DTI和MRS技术对缺血性CSVD进行研究，显示确诊为缺血性CSVD患者的FA、NAA、Cr、Cho与健康人群相比差异均有统计学意义。该研究表明，通过联合应用MRS 和DTI等MRI技术可以综合反映患者病变区域组织的代谢情况，从而发现患者白质纤维结构的病理改变，提高临床对疾病诊断的准确性，有助于对患者的预后进行评估。

2.5" SWI用于观察CSVD与VCI的关系

CMBs是CSVD所导致的脑组织损害，与VCI关系密切［28］。SWI主要是通过评估微出血病灶与周边组织的信号强度差异以及微出血灶直径大小确定微出血灶的数量和范围，有助于CMBs的诊断［29］。

康健捷等［30］应用SWI技术检测CSVD非痴呆患者的CMBs数量和部位，并将其与认知功能障碍的关系进行分析，结果显示CMBs与CSVD非痴呆患者的认知功能障碍有关，进一步得出，CMBs与MoCA评分存在负相关，也就是CMBs数目越多，患者认知功能受损越重。此外，该研究还表明，CMBs发生部位不同会对患者产生不同的认知障碍影响。总之，CMBs可帮助早期诊断CSVD，并对评估VCI的严重程度及预后有一定的帮助。

深髓静脉（deep medullary vein， DMV）评分能够反映深髓静脉的功能和血流动力学的变化［31-32］，与CSVD的病理改变相关［32-33］。蓝海源等［34］利用SWI对CSVD患者两侧额顶枕叶的DMV可视情况进行评分，显示年龄和DMV评分是评估CSVD患者认知障碍存在与否的独立预测因素，并且年龄、DMV评分与CSVD患者认知障碍正相关，这进一步表明DMV的功能障碍可能参与认知功能障碍发生。

3" 小结与展望

综上所述，各种多模态fMRI技术在VCIND的临床诊断中侧重于不同方面，但都可以揭示认知障碍与大脑结构和功能变化的相关性。MRI在VCIND的探索中得到广泛的应用，各种MRI技术可以检测大脑结构和功能的变化，协助早期诊断，并为临床治疗提供影像证据，有助于延缓患者认知功能的进一步恶化，提高患者生存率。尽管应用多模态fMRI 技术研究VCI取得了很大进展，但尚需更多研究来完善，未来可着重于以下方面：（1）精细化研究VCI的病理生理机制。多模态fMRI技术可以同时采集脑结构、功能、代谢和连接性等多方面信息，有利于深入理解VCI的病理生理机制，为早期诊断和个体化治疗提供更准确的依据。（2）发现VCI的特征性神经影像学特征。通过比较VCI患者与健康对照组的多模态fMRI数据，可以发现VCI的特征性神经影像学特征，为VCI的早期诊断和分型提供重要参考。（3）预测VCI的发展和结果。多模态fMRI技术可以探索VCI患者大脑网络的异常连接和功能活动变化，从而预测VCI的发展趋势和结果，为临床干预和康复提供指导。（4）评估VCI治疗效果。多模态fMRI技术可以监测VCI患者在药物治疗、认知训练或康复干预过程中大脑结构和功能的变化，评估治疗效果，为个体化治疗策略的制定提供依据。

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（责任编辑：高艳华）