阿奇霉素对军团菌肺炎患儿疗效、IgM抗体阳性率、肺功能及免疫功能的影响

【摘要】 目的：探究阿奇霉素应用于军团菌肺炎患儿对免疫球蛋白M（IgM）抗体阳性率、肺功能及免疫功能的影响。方法：选取江西省妇幼保健院2021年10月—2022年12月收治的100例军团菌肺炎患儿作为研究对象，采用随机数字表法将其分为阿奇霉素组和红霉素组，每组50例。对阿奇霉素组患儿给予阿奇霉素，对红霉素组患儿给予红霉素。观察并比较两组临床疗效、IgM抗体阳性率、肺功能指标[呼吸频率（RR）、最大呼气流量（PEF）、用力呼出25%肺活量时的平均呼气流速（FEF25）、用力呼出 50%肺活量时的平均呼气流速（FEF50）]、免疫功能指标[T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）]。结果：用药后，阿奇霉素组总有效率明显低于红霉素组，差异有统计学意义（P<0.05）。用药后1个月，阿奇霉素组IgM抗体阳性率明显低于红霉素组，差异有统计学意义（P<0.05）。用药后，阿奇霉素组FEF25、FEF50及CD3+、CD4+均高于红霉素组，RR及CD8+均低于红霉素组，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组PEF水平相近，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：军团菌肺炎患儿应用阿奇霉素治疗效果显著，改善感染症状、呼气功能及免疫功能效果较好，可替代红霉素作为首选药物。

【关键词】 阿奇霉素 军团菌肺炎 免疫球蛋白M 肺功能 免疫功能

Effects of Azithromycin on Efficacy， IgM Antibody Positive Rate， Lung Function and Immune Function in Children with Legionella Pneumonia/RAO Zhihui， XU Wenlin， HU Xiuxiu， LIU Yangpo. //Medical Innovation of China， 2024， 21（20）： -132

[Abstract] Objective： To explore the effect of Azithromycin on the positive rate of immunoglobulin M （IgM ） antibody， lung function and immune function in children with Legionella pneumonia. Method： A total of 100 children with Legionella pneumonia admitted to Jiangxi Maternal and Child Health Hospital from October 2021 to December 2022 as the study subjects， they were divided into Azithromycin group and Erythromycin group by random number table method， with 50 cases in each group. Azithromycin was given to the Azithromycin group and Erythromycin was given to the Erythromycin group. The clinical efficacy， the positive rate of IgM antibody， pulmonary function indexes [respiratory rate （RR）， peak expiratory flow （PEF）， forced expiratory flow at 25% of vital capacity （FEF25）， forced expiratory flow at 50% of vital capacity （FEF50）， index of immune function [T lymphocyte subsets （CD3+， CD4+ and CD8+）] were observed and compared between the two groups. Result： After medication， the total effective rate of Azithromycin group was significantly lower than that in the Erythromycin group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After one month of medication， the positive rate of IgM antibody in Azithromycin group was significantly lower than that of the Erythromycin group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the FEF25， FEF50， CD3+ and CD4+ in the Azithromycin group were higher than those in the Erythromycin group， and the RR and CD8+ were lower than those in the Erythromycin group， the differences were statistically significant （P<0.05）， the PEF levels of the two groups were similar， the difference was not statistically significant （P>0.05） .Conclusion： Azithromycin has a significant therapeutic effect on children with Legionella pneumonia， improving infection symptoms， expiratory function， and immune function， it can replace erythromycin as the preferred drug.

[Key words] Azithromycin Legionella pneumonia Immunoglobulin M Lung function Immune function

First-author's address： Department of Children's Internal Medicine， Jiangxi Maternal and Child Health Hospital， Nanchang 330006， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.20.030

军团菌为自然界广泛分布的革兰阴性杆菌，主要致病菌为嗜肺军团菌，侵入免疫力低下的老人、儿童等易感人群呼吸道后寄宿于肺部，并干扰机体免疫信号以躲避非特异性免疫杀伤，可导致机体免疫功能紊乱[1]。军团菌肺炎首选大环内酯类药物，其中红霉素作为一代药物，应用时间早且过于广泛导致军团菌获得一定耐药性[2]，临床对单独应用红霉素疗效不佳患者多加用氟喹诺酮类抗生素抗菌治疗。但氟喹诺酮类药物因影响软骨发育禁用于儿童，故军团菌肺炎患儿仅应用红霉素难以取得满意治疗效果。阿奇霉素作为二代大环内酯类药物，临床应用较少，多数致病菌尚未产生耐药性，治疗效果良好[3]。为验证阿奇霉素能否替代红霉素成为军团菌肺炎患儿首选用药，本研究对应用阿奇霉素患儿免疫球蛋白M（IgM）抗体阳性率、肺功能及免疫功能的影响进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取江西省妇幼保健院2021年10月—2022年12月收治的军团菌肺炎患儿100例作为研究对象。纳入标准：（1）临床症状符合细菌感染性肺炎诊断标准[4]；（2）病原学培养结果显示为军团菌感染；（3）年龄≤12岁。排除标准：（1）合并其他致病菌混合感染；（2）肺外其他部位继发感染；（3）入组近期使用过大环内酯类药物；（4）对大环内酯类药物过敏。采用随机数字表法将患儿分为阿奇霉素组和红霉素组，每组50例。家属均经充分了解后签署知情同意书。本研究经江西省妇幼保健院医学伦理委员会审批通过。

1.2 方法

对所有患儿给予军团菌肺炎常规治疗，包括高热患儿降温；痰多患儿应用乙酰半胱氨酸等雾化治疗以保持呼吸道湿润通畅；嘱咐患儿避免剧烈运动，营养饮食保障电解质及酸碱平衡。

对红霉素组患儿应用注射用乳糖酸红霉素（生产厂家：湖南科伦制药有限公司，批准文号：国药准字H43020028，规格：0.25 g）0.25 g，使用200 mL 0.9%氯化钠溶液稀释至1.0～2.0 mg/mL后，按照患儿体重20～30 mg/kg静脉滴注，2次/d，持续用药7 d。

对阿奇霉素组患儿应用盐酸阿奇霉素注射液（生产厂家：青岛金峰制药有限公司，批准文号：国药准字H20051819，规格：2 mL︰0.25 g）0.25 g，

使用200 mL 0.9%氯化钠溶液稀释至1.0～2.0 mg/mL后，按照患儿体重10 mg/kg静脉滴注，1次/d，持续用药3 d。随后应用阿奇霉素干混悬剂（生产厂家：辉瑞制药有限公司，批准文号：国药准字H10960112，规格：0.1 g）按照以下标准顿服：小于3岁患儿，100 mg/次；3～8岁患儿，200 mg/次；大于8岁患儿，300 mg/次。1次/d，持续用药4 d。

1.3 观察指标与评价标准

（1）治疗效果：用药7 d后，将发热、咳嗽、咳痰、肺部湿啰音等临床症状及影像学显示肺部阴影完全消失者归为显效；将临床症状好转但未消失，肺部阴影减少50%以上者归为有效；将临床症状无明显变化，肺部阴影减少50%以下者归为无效。临床总有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。用药前及用药后1个月取患儿清晨空腹静脉血4 mL，离心处理后取血清应用酶联免疫吸附法（ELISA）测定免疫球蛋白M（IgM）抗体水平，记录IgM抗体阳性率。（2）肺功能指标：用药前及用药7 d后，采用肺功能检测仪（合肥健桥医疗电子有限责任公司，皖械注准20162070290）测定患儿呼吸频率（RR）、最大呼气流量（PEF）、用力呼出25%肺活量时的平均呼气流速（FEF25）及用力呼出50%肺活量时的平均呼气流速（FEF50）。（3）免疫功能指标：用药前及用药7 d后，使用流式细胞仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，粤械注准20142220183）测定患儿T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+。

1.4 统计学处理

采用SPSS系列软件对本研究数据进行统计学分析，计量资料采用（x±s）形式表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料采用率（%）形式表示，做字2检验。当P<0.05时差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

阿奇霉素组年龄3～12岁，平均（6.62±1.63）岁，红霉素组年龄4～12岁，平均（6.85±1.37）岁；阿奇霉素组男21例，女29例，红霉素组男26例，女24例；阿奇霉素组伴慢性支气管炎6例，支气管哮喘2例，支气管扩张2例，红霉素组患儿伴慢性支气管炎5例，支气管哮喘3例，支气管扩张1例。两组基线资料，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗效果比较

用药7 d后，阿奇霉素组患儿总有效率明显高于红霉素组（P<0.05）；用药后1个月阿奇霉素组IgM抗体阳性率明显低于红霉素组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组肺功能指标比较

用药前，两组RR、PEF、FEF25、FEF50水平相近，差异均无统计学意义（P>0.05）；用药7 d后，阿奇霉素组RR水平明显低于红霉素组，FEF25、FEF50水平均明显高于红霉素组，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组PEF水平相近，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.4 两组免疫功能指标比较

用药前，两组CD3+、CD4+、CD8+比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；用药7 d后，阿奇霉素组CD3+、CD4+均明显高于红霉素组，CD8+明显低于红霉素组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

红霉素抗菌谱与青霉素相近，青霉素过敏患者常常使用红霉素替换治疗，可导致常见致病菌产生耐药性，同时红霉素还存在不良反应较多，静脉输注易引发静脉炎等缺点，用于军团菌肺炎患儿可导致其依从性较差、肝肾功能损伤等[5]。目前阿奇霉素常采用序贯用药方式，即静注至达有效浓度后改为口服用药，对于患儿接受度及安全性较高，已逐渐代替红霉素临床用药[6]。

军团菌感染肺炎临床表现及影像学图片较其他细菌、真菌、支原体、衣原体等引起感染并无特异性指征，临床常采用军团菌IgM抗体进行鉴别[7-9]。病程初期患儿多出现发热、咳嗽、胸痛等症状，影像学检查显示肺部浸润性阴影，随病情发展，患儿肺功能受到侵害出现呼吸困难表现。本研究结果显示，用药7 d后，阿奇霉素组患儿总有效率明显高于红霉素组（P<0.05）；用药后1个月，阿奇霉素组IgM抗体阳性率明显低于红霉素组（P<0.05），提示阿奇霉素抗菌效果更强。阿奇霉素与红霉素同属大环内酯类药物，作用机制为与致病菌核糖体50s亚基不可逆性结合，阻断其mRNA位移，抑制蛋白质合成。依据两者药代动力学特点，红霉素血清浓度高，组织细胞浓度低，难以作用于肺部军团菌，还易造成胃肠道及肝肾不良反应[10-11]；阿奇霉素倾向于向炎症细胞周围聚集，肺部药物浓度更高，抗菌效果更好[12-14]。IgM为接触抗原后产生的第一抗体，当肺部军团菌得到控制，IgM抗体数量随之减少恢复至正常范围。

嗜肺军团菌感染期间不断分泌多种调节性效应蛋白，具有募集宿主运输小泡进行增殖、伪装为正常宿主细胞逃避溶菌作用、调控宿主细胞凋亡等作用，此独特生理机制是保证嗜肺军团菌生长繁殖及导致患儿免疫功能紊乱的关键[15-16]。本研究结果可见，用药7 d后，阿奇霉素组CD3+、CD4+均明显高于红霉素组，CD8+明显低于红霉素组，提示阿奇霉素改善患儿免疫功能效果强于红霉素。CD3+T细胞为成熟T淋巴细胞，其水平升高代表免疫功能亢进，易引发自身免疫机制；CD4+T细胞为辅助性T细胞标志，CD8+T细胞为细胞毒性T细胞及抑制性T细胞标志[17-18]。结合上文论述，阿奇霉素较强杀菌作用可抑制特异性免疫，进而减少杀伤性T细胞比例，提升辅助性T细胞比例；同时伪装为正常细胞的军团菌数量减少，可避免其引发的自身免疫反应，协助患儿紊乱免疫功能恢复正常。

军团菌感染肺炎初期并无明显呼吸困难症状，但仍因痰液增多、胸腔积液、炎症反应等引发呼吸道狭窄，患儿进行呼气动作时气管黏膜产生刺激引发咳嗽，阻断呼气动作进行，也对肺功能产生一定影响[19-20]。本研究结果可见，用药7 d后阿奇霉素组患儿RR水平明显低于红霉素组，FEF25、FEF50水平均明显高于红霉素组，提示阿奇霉素改善患儿肺功能效果更好。阿奇霉素经结构修饰后除具备向炎症细胞转移的倾向外，半衰期也延长至72 h，相较于红霉素8～16 h半衰期，阿奇霉素体内达有效药物浓度时间更长，早期迅速改善患儿细菌感染症状，尽快恢复正常呼气状态，改善肺功能效果更好[21]。

综上所述，军团菌肺炎患儿应用阿奇霉素治疗抗菌效果显著，可尽快改善患儿肺功能及免疫功能，临床可将其替代红霉素用药。

参考文献

[1]梁思聪，陈愉.军团菌肺炎的诊治策略[J].中国实用内科杂志，2020，40（5）：357-361.

[2]赵子睿，张怡，李萍，等.军团菌耐药现状及耐药机制研究进展[J].国际呼吸杂志，2021，41（17）：1286-1290.

[3]沈赟，秦思，霍翔.2019年江苏省部分地区儿童腹泻沙门氏菌的感染率及耐药状况研究[J].食品安全质量检测学报，2020，11（15）：5150-5155.

[4]胡亚美，江载芳.诸福棠实用儿科学[M].8版.北京：人民卫生出版社，2015：457.

[5]李冉，苏博，赵元昊，等.儿童感染性肺炎痰培养病原菌分布特点及耐药性分析[J].儿科药学杂志，2020，26（1）：46-49.

[6]高科，赵武，王文辉，等.阿奇霉素序贯疗法联合复可托治疗小儿肺炎支原体感染的疗效观察[J].国际检验医学杂志，2020，41（8）：943-946，951.

[7]蔡瑜，高冬梅，丁锐，等.呼吸道感染患儿非细菌病原体IgM抗体检测的临床价值[J].中华全科医学，2020，18（5）：776-778，842.

[8]张冬艳，王建忠，李学超，等.小儿嗜肺军团菌肺炎合并肺炎支原体感染预后的影响因素分析[J].中国医药导报，2019，16（3）：89-92.

[9]李静静，黄建英，刘妙玲，等.广州地区2017—2022年儿童呼吸道感染疾病负担及常见病原体流行特征[J].中国感染控制杂志，2023，22（1）：44-51.

[10]胡岚岚，张乐，汤建林.固相萃取结合UPLC-MS/MS法测定人血浆中克拉霉素浓度及其药代动力学研究[J].中国测试，2020，46（10）：43-47，53.

[11]高世悦，朱保卫.红霉素和阿奇霉素序贯治疗小儿肺炎支原体肺炎的临床疗效和不良反应观察[J].贵州医药，2022，46（9）：1393-1394.

[12] MCPHERSON S，SOLOMON A W，SEIFE F，et al.

Pharmacokinetics，feasibility and safety of co-administering azithromycin，albendazole，and ivermectin during mass drug administration： a review[J/OL].PLoS Negl Trop Dis，2023，17（6）：e0011224.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37315102/.

[13]肖士林，贾雪洋，聂旭冬，等.101株军团菌耐药谱分析[J].疾病监测，2019，34（10）：928-931.

[14]周鹏翔，周薇，王晓玲，等.《儿科阿奇霉素注射使用的快速建议指南》解读[J].临床药物治疗杂志，2019，17（7）：39-45.

[15] YANG Y，MEI L，CHEN J，et al.Legionella pneumophila-mediated host posttranslational modifications[J].J Mol Cell Biol，2023，8（6）：mjad032.

[16] CHEN H H，CHEN T T，OUYANG S Y.Research progress on the regulation of host unfolded proteinresponse by Legionella pneumophila[J].Scientia Sinica Vitae，2023，56（6）：753-762.

[17] WOLF Y，ANDERSON A C，KUCHROO V K，et al.TIM3 comes of age as an inhibitory receptor[J].Nature Reviews Immunology，2020，20（3）：173-185.

[18]章昌敏，黄柏清，余静.儿童社区获得性肺炎患者的病原体和其耐药性以及T细胞亚群水平的研究[J].中国病毒病杂志，2022，12（1）：52-57.

[19]王远玲，陈林.反复呼吸道感染患儿肺炎支原体肺炎衣原体嗜肺军团菌流行特征分析[J].河北医学，2022，28（8）：1366-1369.

[20]罗海平，郭玲芳，覃肇源，等.不同年龄段嗜肺军团菌肺炎患儿的肺部临床表现及实验室检查分析[J].中国医学创新，2020，17（6）：118-121.

[21]胡雨竹.阿奇霉素在儿科疾病中的临床应用[J].儿科药学杂志，2020，26（5）：60-63.

（收稿日期：2023-12-21） （本文编辑：白雅茹）