肝癌术后辅助治疗的研究现状

【摘要】 肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），简称肝癌，是我国发病率及致死率分别位于第5位和第2位的恶性肿瘤，肝癌的术后复发严重影响患者的预后，而肝癌术后进行辅助治疗是预防肝癌复发的重要手段。尽管国内外有研究证实了部分辅助治疗方案可延缓患者术后复发、延长患者生存期、改善患者预后等，国内也有专家共识对多种辅助治疗方案进行了推荐，包括抗病毒治疗、靶向治疗、免疫治疗、经肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）、中医药治疗等，但肝癌术后的辅助治疗在肝癌综合治疗中的应用价值尚未完全明确，辅助治疗的受益人群也无法精准定位，因此肝癌术后辅助治疗的必要性仍存在争议。本文将对国内外进行的肝癌术后辅助治疗研究进行综述。

【关键词】 肝细胞癌 肝癌术后 复发 辅助治疗

Research Status of Postoperative Adjuvant Therapy for Hepatocellular Carcinoma/NING Jinyue， HUANG Zhanren， CHEN Chunlei. //Medical Innovation of China， 2024， 21（20）： -188

[Abstract] Hepatocellular carcinoma （HCC）， referred to as liver cancer， is the fifth and second malignant tumor in China in terms of incidence and mortality， respectively. Postoperative recurrence of liver cancer seriously affects the prognosis of patients， and postoperative adjuvant therapy is an important means to prevent the recurrence of liver cancer. Although domestic and foreign studies have confirmed that some adjuvant therapy protocols can delay postoperative recurrence， prolong survival time and improve prognosis of patients， there is also a consensus of experts in China to recommend a variety of adjuvant therapy protocols， including antiviral therapy， targeted therapy， immunotherapy， transcatheter arterial chemoembolization （TACE）， hepatic arterial infusion chemotherapy （HAIC）， traditional Chinese medicine treatment， etc. However， the application value of adjuvant therapy after liver cancer surgery in the comprehensive treatment of liver cancer is not completely clear， and the beneficiary population of adjuvant therapy can not be accurately positioned， so the necessity of adjuvant therapy after liver cancer surgery is still controversial. This article will review the research on postoperative adjuvant therapy for liver cancer at home and abroad.

[Key words] Hepatocellular carcinoma After liver cancer surgery Recurrence Adjuvant therapy

First-author's address： Department of Hepatobiliary Surgery， the Second Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.20.042

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），简称肝癌，是世界范围内常见的恶性肿瘤，据统计，2020年全球新发肝癌人数及肝癌死亡人数分别位于全球恶性肿瘤的第6位和第3位。我国作为肝癌多发国，在我国恶性肿瘤发病率及致死率中，肝癌分别位于第5位和第2位，2020年我国新发肝癌病例及肝癌死亡病例均接近全球新发及死亡病例数的50%。作为我国死亡人数排名第二位的恶性肿瘤，我国每年因肝癌死亡的人数接近40万[1]。

长期以来，手术切除在我国肝癌治疗中占据主导地位，然而，有证据显示，得到手术根治的患者，其术后5年复发率仍高达50%～70%[2]，早期肝癌患者术后五年生存率也仅为60%左右[3]。因而，肝癌根治术后进行辅助治疗，以期降低术后复发率，延长患者总生存期（overall survival，OS）正逐渐成为大家争相研究的热点。下面，笔者将对肝癌术后辅助治疗的现状加以综述。

1 原发性肝癌术后复发危险因素

《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》中以2年时间为界，将肝癌术后复发分为早期复发和晚期复发[4]，早期复发的危险因素有多发肿瘤、肿瘤长径大于5 cm、肿瘤分化差（Edmondson Ⅲ、Ⅳ级）、微血管或大血管侵犯、切缘≤1 cm、淋巴结转移、肿瘤标志物持续异常等，晚期复发的危险因素包括年龄大于60岁、慢性病毒性肝炎活动期、HBV-DNA>106 copies/mL、HBsAg阳性、肝硬化程度、低蛋白血症、多发肿瘤等，这些均是肝癌术后是否选择、如何选择合适辅助治疗的基础和关键。该共识中认为中高危复发风险的人群在肝功能恢复良好的情况下，应尽快行术后辅助治疗。《肝细胞肝癌全程多学科规范化管理：华西医院多学科专家共识（第二版）》中认为，肉眼癌栓、微血管侵犯（MVI）、淋巴结转移、多个肿瘤、卫星结节、甲胎蛋白（AFP）术后2个月未降至正常水平、术后血管造影残存阳性病灶是明确的肝癌复发转移高危风险，应考虑行术后辅助治疗[5]。

2 原发性肝癌术后辅助治疗的不同方案

目前有许多治疗方法被应用于肝癌术后辅助治疗，如抗病毒、介入治疗、中医治疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗及联合治疗等。不同的术后复发危险因素在复发率及复发时间上可能有一定的区别，因此，针对不同的危险因素进行对应的辅助治疗干预，可能有助于改善患者预后，降低患者术后复发率。

2.1 术后规律抗病毒治疗

肝炎发展为肝硬化，最后进展为肝癌，是世界公认的三部曲，目前普遍认为患者是否合并肝炎与HCC术后复发情况息息相关，术前HBV-DNA水平也可直接影响患者术后生存率，抗病毒治疗作为肝癌全程化管理中的重要一环已得到普遍的认同。有研究发现肝癌切除术后可能引起HBV再激活，原发性肝癌术后肝炎病毒再激活比例高达20%，HBV-DNA数量发生变化可直接导致患者肝硬化概率增加，间而影响患者术后复发率及转移率[6-7]。林志东等[8]进行的一项回顾性研究显示，肝癌术后HBV-DNA数量级升高是肝癌术后复发的一项独立危险因素。谭文友等[9]研究显示，肝癌术后复发率或转移率与HBV-DNA水平呈正相关，特别是当患者HBV-DNA水平达到甚至超过105 copies/mL时，肝癌术后复发率明显升高。《乙肝病毒相关肝细胞癌抗病毒治疗中国专家共识（2023版）》中建议HBV相关肝癌患者长期（终身）使用抗病毒药物治疗[10]。目前也有部分研究在探索不同的抗病毒药物在肝癌术后复发方面的影响。Qi等[11]对1 303例HBV相关的肝癌切除术后患者应用核苷酸类似物或核苷类似物进行抗病毒治疗，研究结果发现，相对于核苷类似物YT6CDXOMz3vwo2x0BhQEKvaw6RS33uOc8Io/RiwMJ6c=，核苷酸类似物能明显降低肝癌术后复发率及延长OS，该研究的亚组分析也发现富马酸替诺福韦酯的无复发生存期和OS也高于恩替卡韦组。一项随机对照研究发现，对比恩替卡韦，早期HBV相关的HCC患者术后接受富马酸替诺福韦酯治疗具有更长的OS及更低的术后复发，尤其是在术后晚期复发方面[12]。但也有研究认为两者在术后复发和OS方面具有相似性[13]。虽然目前对于富马酸替诺福韦和恩替卡韦在肝癌术后复发方面的优劣性存在一定的争议，但多数研究表明富马酸替诺福韦在术后复发方面优于恩替卡韦[14-15]。

2.2 术后辅助经肝动脉化疗栓塞（TACE）

TACE是目前术后辅助局部治疗中应用相对广泛的方案。多项研究表明，肝癌术后行辅助TACE，可有效改善患者预后，降低患者术后复发率，延长患者OS[16-18]。国内一多中心回顾性研究结果显示，术后辅助TACE可以改善患者的无病生存期（disease-free survival，DFS）和OS，尤其是具有复发危险因素患者[19]，该研究认为术后辅助TACE可能是监测HCC患者早期肿瘤复发和提高术后生存率的潜在方法。一项纳入8项研究的荟萃分析发现，MVI阳性患者术后辅助TACE是有益的，但对多发结节的MVI阳性患者无效[20]。《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》中认为TACE可改善术后高危复发风险因素患者的无复发生存时间（relapse free survive，RFS）和OS[4]。对于肝癌术后辅助TACE的有效性，目前仍存在不一样的结论。Chen等[21]认为术后辅助TACE并不能延缓或预防患者肿瘤复发，其主要作用是可以在肝动脉造影下早期发现，并早期治疗术后残余肿瘤或早期复发病灶。对于不存在复发风险因素的孤立性肝癌患者，有研究表明，术后辅助TACE并不能改善患者预后，甚至可能促进术后复发，该研究分析认为，化疗药物可杀伤正常肝细胞、损害肝功能、削弱患者免疫力，并使栓塞血管形成缺氧环境，间接促进肿瘤复发，因此不建议对于不合MIb/M0YoGG1oove+337ODpQQuJC4s42WGjHuyzVrPqg=并危险因素的小肝癌患者进行术后辅助TACE[22]。混合型肝癌患者术后辅助TACE也并不能改善其预后[23]。

2.3 术后辅助肝动脉灌注化疗（HAIC）

HAIC作为亚洲应用时间长、应用范围较广的肝癌治疗技术，不仅在中晚期肝癌中进行应用，也有部分学者尝试将其作为肝癌术后辅助治疗进行研究。Kim等[24]回顾性分析31例患者经输液港行HAIC（氟尿嘧啶、顺铂方案）并未得出其在术后辅助治疗方面的优势。随着三代铂类药物的出现，以及多种化疗药物的联合使用，HAIC作为肝癌综合治疗中一个重要的治疗方法，已被许多研究证实其在术后辅助治疗中的显著效果及安全性。有荟萃分析发现术后辅助HAIC可以改善患者的OS和中位DFS[25]，该分析认为，相对于TACE，HAIC具有以下优势：持续局部高浓度化疗药物灌注，可以消除潜在微转移灶，减少术后复发，并可减少异位栓塞不良反应及栓塞形成的缺氧环境诱发肿瘤复发。Feng等[26]回顾性分析85例HCC术后辅助HAIC（奥沙利铂、氟尿嘧啶、丝裂霉素）的资料发现，HAIC能减少术后肝内复发，提高术后长期生存率，且安全可靠。Huang等[27]应用HAIC（奥沙利铂、氟尿嘧啶、吉西他滨）对HCC术后患者进行预防性治疗并随访观察3年，得出的结论认为HAIC可以有效且安全地降低肝内复发。有部分研究对合并有术后复发危险因素的患者实施HAIC，也取得了一定的成就。最近一项多中心、Ⅲ期、随机研究结果表明，MVI阳性患者行术后辅助FOLFOX-HAIC可明显改善其DFS，且毒副作用可接受[28]，该研究同时指出每周期行肝动脉插管术可减少因留置输液港带来的相关不良反应。《肝动脉灌注化疗治疗肝细胞癌中国专家共识（2021版）》中认为对于合并有MVI的患者，建议术后1～2个月开始行HAIC，有助于减少术后复发风险和延长生存时间[29]。HAIC目前尚无统一的灌注化疗方案，不同的化疗方案在术后预防中的作用是否存在统计学差异仍需进一步研究。预防性TACE与HAIC之间的优劣性也尚无明确的结论。

2.4 术后辅助靶向、免疫治疗及其联合治疗

靶向药物在HCC治疗中的效果已经得到了普遍的认可，是不可切除肝癌的一线治疗方案[30]。早在2015年的一项全球多中心研究就开始探索索拉非尼在HCC术后预防中的作用，该研究共纳入了

1 114例HCC根治术或射频消融术后的患者，研究结果表明术后辅助索拉非尼并不能改善HCC术后患者的预后[31]。该研究出现阴性结果的原因可能是其并未将是否合并复发风险因素进行筛选，而是单纯地将研究对象分为索拉非尼组和安慰剂组。另有纳入13项研究的荟萃分析研究发现，索拉非尼能延长HCC术后患者的OS，降低复发率，而且不会出现无法耐受的不良反应[32]。除此之外，术后辅助应用仑伐替尼也被多项研究证实可以使HCC术后的患者获得OS及RFS获益[33-34]。2020年一项合并门静脉癌栓的HCC术后辅助治疗研究结果显示，与既往报道的结果相比，术后辅助阿帕替尼治疗可以改善其中位RFS及1年生存率[35]。近几年，随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在中晚期HCC患者的广泛使用，其疗效也得到了证实，国内外研究学者也在尝试单用ICIs或联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物进行HCC术后辅助治疗，同样也取得了不错的效果。一项前瞻性研究发现，存在高危复发风险因素的HCC患者术后应用程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）治疗可以改善其生存结局，尤其是合并有门静脉癌栓或肿瘤直径≥5 cm的患者[36]。有多中心的前瞻性队列研究结果表明，术后辅助ICIs或联合TKI可以改善合并复发高风险因素的HCC根治术后患者的RFS[37]。最近华西医院正在进行一项单臂、前瞻性、Ⅱ期临床研究，该研究应用多纳非尼联合替雷利珠单抗及TACE对合并有高危复发风险的HCC术后患者进行辅助治疗，期待其后续的结果呈现（ChiCTR2200063003）。华中同济大学同济医院回顾性分析了250例HCC术后患者的资料发现，术后辅助TKI联合抗PD-1抗体药物可以改善具有高危复发风险患者的预后[38]。2023年《柳叶刀》杂志发表的前瞻性多中心Ⅲ期临床研究Imbrave150的最终研究结果引起了广泛关注，该研究表明具有高危复发风险因素的手术切除或消融术后患者应用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗进行术后辅助治疗，可以改善其RFS[39]。靶向及免疫药物的安全性已经得到了临床的认可，其主要的不良表现为手足皮肤反应、腹胀、高血压、腹泻、蛋白尿、甲状腺功能减退、恶心等，但安全可控。除此之外，卡瑞利珠单抗、特瑞利珠单抗、度伐利尤单抗等药物的相关临床研究也正在进行，《肝癌术后辅助治疗中国专家共识（2023版）》中将HCC术后靶向、ICIs的单药或联合应用作为B类推荐[4]。

2.5 术后辅助放疗

放疗在肝癌治疗中的作用得到了一定的认可，但在肝癌术后辅助治疗方面的效果仍处于探索阶段。Yu等[40]首次报道了窄切缘患者（<1 cm）术后辅助外放疗并不能改善其DFS和OS，但可以改善直径<5 cm的HCC患者的DFS。Wang等[41]研究认为术后辅助放疗可以提高靠近大血管行窄切缘HCC的OS和DFS，《原发性肝癌放射治疗中国专家共识（2020年版）》也依据该研究结果建议对窄切缘患者行术后辅助放疗。2021年一项前瞻性2期临床研究发现窄切缘HCC患者行术后放疗是有效且安全的，该研究同时发现术后辅助放疗有可能降低MVI阳性及窄切缘患者的复发风险[42]。

2.6 术后辅助中医药治疗

中医作为我国的民族瑰宝，在我国医疗领域一直占据重要地位，中医药在我国癌症治疗中也发挥着重要作用[43]。部分中医学者认为，肝癌根治术后使患者机体正气受损，患者津液耗伤、正气虚弱之时，若辅以益气补血，有利于患者减少机体损耗，预防术后复发。陈虹宇等[44]曾进行一项肝癌根治术后辅助中医治疗对比未辅助中医治疗的回顾性研究，研究结果表明中医治疗可延缓术后复发，并具有延长OS的潜力。一项国内多中心随机对照研究发现，HCC术后辅助槐耳颗粒治疗可减少肝外复发、延长RFS[45]；Wang等[46]发现槐耳颗粒可延长消融术后HCC患者的无进展生存期。《CSCO原发性肝癌诊疗指南2020》中也将术后辅助槐耳颗粒治疗作为Ⅱ类推荐。一项回顾性研究发现，健脾化瘀汤（JPHYD）可通过改善肝硬化和提高其他辅助治疗的有效性来改善肝切除术后HCC患者的RFS和OS，安全且不良反应可耐受[47]。对于HCC术后辅助中医治疗的效果目前尚无更高级别的证据证实。

3 小结

以手术治疗为主的综合治疗是目前肝癌治疗的主流趋势，无论手术治疗或是新辅助治疗、辅助治疗，根本目的都是延长患者的生存期。近年，肝癌根治术后的辅助治疗一直是研究热点，但目前尚无确切的诊疗规范。虽然已有部分研究认为肝癌术后辅助治疗对改善患者生存质量、延缓肿瘤复发、延长患者生存期等有明显效果，但其主要针对人群为合并有复发风险因素的患者，对不合并复发风险因素的患者是否需要进行术后辅助治疗，仍缺乏大型的随机对照试验（RCT）研究验证。目前多项不同药物、不同方案的肝癌根治术后辅助治疗的前瞻性临床研究正在进行，相信，随着未来新的临床数据、研究结果的公布，HCC术后进行规范化的辅助治疗还有更多的可能性。

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（收稿日期：2024-01-11） （本文编辑：陈韵）