黄连素与心肌纤维化相关性研究进展

【摘要】 近年来，心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的发生率正逐年上升。心肌纤维化是一种以成纤维细胞异常增殖、胶原过渡沉积及异常分布为特征的病理变化。在病理条件下（如高血压病、心肌病、冠心病），心肌功能受损，心肌细胞或细胞外部分基质、胶原纤维结缔组织均会发生一系列变化，该过程称为心肌重构，而心肌纤维化是心肌重构的基本病理过程，黄连素可改善心肌纤维化，现对心肌纤维化的致病机制及黄连素与心肌纤维化的研究进展进行系统综述。

【关键词】 黄连素 心肌纤维化 病理性

Research Progress of Correlation between Berberine and Myocardial Fibrosis/LIU Zhiqiang， SUN Jingwu. //Medical Innovation of China， 2024， 21（20）： -178

[Abstract] In recent years， the incidence of cardiovascular disease （CVD） is increasing year by year. Myocardial fibrosis is a pathological change characterized by abnormal proliferation of fibroblasts， excessive deposition and abnormal distribution of collagen. Under pathological conditions （such as hypertension， cardiomyopathy and coronary heart disease）， myocardial function is damaged， and a series of changes occur in cardiomyocytes or extracellular matrix and collagen fiber connective tissue. This process is called myocardial remodeling， and myocardial fibrosis is the basic pathological process of myocardial remodeling. Berberine can improve myocardial fibrosis. This article reviews the pathogenesis of myocardial fibrosis and the research progress of berberine and myocardial fibrosis.

[Key words] Berberine Myocardial fibrosis Pathological

First-author's address： Department of Cardiology， Binzhou Medical University Hospital， Binzhou 256603， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.20.040

心肌纤维化是多种心血管疾病发生、进展的关键，心肌纤维化被定义为细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的过度积累[1]。心脏ECM通过其结构成分对心脏的机械性质的影响和通过细胞反应的调节是心脏重塑的关键调节剂[2]。在心血管疾病中，心肌发生损伤，从而激活成纤维细胞，产生大量的胶原纤维。心肌纤维化可造成心肌收缩与舒张功能障碍，是多种心血管疾病的共同病理生理过程[3-4]，纤维化与心室功能障碍和心律失常的风险增加有关[5]。心肌纤维化的发生发展涉及诸多细胞及神经体液因子，并且过度纤维化会影响心功能，这也被认为是晚期冠心病、高血压和心肌病的共同特征[6]。因此，心肌纤维化会导致多种心脏病的发生发展。

1 黄连素的概述

黄连素（berberine）又称小檗碱，是一种从中草药黄连中提取的生物活性物质。药理学证实黄连素除了可以治疗胃肠道感染、腹泻外，也具有显著的抗心律失常、高血压、心力衰竭的作用[7]，因其在治疗心血管疾病方面有独特的优势而逐渐引起关注。

2 心肌纤维化分类

成人心肌的主要成分是原纤维胶原Ⅰ型（约85%）和Ⅲ型胶原（约11%）[8]。不同类别的纤维化胶原纤维的占比不同，胶原纤维的沉积造成纤维化。纤维化可以表现出不同程度的密度，从局灶性和致密（在瘢痕的情况下）到斑片状和弥漫性[9]。据报道，胶原蛋白的不断积累最终会导致纤维化瘢痕[8]，瘢痕缺乏收缩能力。心脏成纤维细胞不产生动作电位，心脏成纤维细胞和肌细胞之间以电紧张性偶联存在，以跨越肌细胞连续性中的间隙进行激活[9]。

根据病因和外观，心肌纤维化可分为3种不同的亚型：反应性间质纤维化、浸润性血管周围纤维化和替代纤维化[1-2，10]。反应性间质纤维化是在不伴有心肌细胞损失的前提下，细胞间ECM和胶原沉积增加[11-12]，主要见于压力超负荷、糖尿病、炎症；血管周围纤维化的特征是血管周围的纤维沉积物；间质纤维化与血管纤维化是弥漫连续的病理过程[13]。替代纤维化与心肌细胞损失和胶原纤维重排有关[10，12]，表现在心肌细胞死亡后，例如心肌梗死。

3 心肌纤维化的致病机制

心肌纤维化与多种因素相关，激素（肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮等）水平升高、信号通路中细胞因子的过表达[转化生长因子-β（TGF-β）、白介素等]、免疫细胞增殖、均能导致心脏纤维化并最终导致心血管疾病，由此我们展开叙述纤维化致病机制。

3.1 激素

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）在维持正常血液循环中起关键作用，但同样也作为心血管疾病（如高血压病）的一种致病因子。许多研究证实，RAAS介导许多细胞和组织类型中的纤维化[14]，并伴随其发生发展。

肾素是由肾脏近曲小管分泌的一种酶，肾血流减少或钠离子浓度过低等原因可促使肾素分泌，从而激活血管紧张素Ⅰ（angiotensin Ⅰ，AngⅠ），AngⅠ在血管紧张素转换酶的作用下生成血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ），并激活整个RAAS。直接抑制肾素不仅可以减弱肾素的促纤维化作用，还可以减轻RASS下游物质发挥作用[15]。

AngⅡ是目前已知的最强的血管收缩物质之一，在调节血管功能中起到了重要作用。AngⅡ可显著提高收缩压、且可导致纤维化，并伴有心脏巨噬细胞浸润增加[16]。研究显示，局部生成的AngⅡ影响收缩与舒张平衡并可导致血管重塑和炎症[17-18]。AngⅡ的输注增加了纤维化组织的产生[19]。AngⅡ可诱导纤维化相关蛋白的表达，且该表达可被缬沙坦抑制[20]。也有研究表明，卡托普利作为RAAS抑制剂，可通过改善氧化应激来减轻心脏纤维化并且可以降低心脏组织中的胶原蛋白[21]。

醛固酮（ALD）作为RAAS的组成部分，可与盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）相结合。ALD可促进ECM蛋白表达，从而促使心肌纤维化[22]。研究表明，MR激活可通过增加氧化应激，激活AngⅡ-AT1受体信号传导的促纤维化作用，并且MR拮抗剂螺内酯，可以改善心脏成纤维细胞转分化为肌成纤维细胞[23]。

3.2 免疫机制

心肌损伤时，在心脏间质中发现大量免疫细胞，如巨噬细胞、肥大细胞和树突状细胞，并且与纤维化过程密切相关[24]。有研究显示，心脏中含有功能不同的巨噬细胞，其对心血管疾病发病机制具有显著影响[25-26]，当心肌受损后，趋化因子受体2-（C-C chemokine receptor 2，CCR 2-）与趋化因子受体2+（C-C chemokine receptor 2，CCR 2+）巨噬细胞表达增多，并与炎症、纤维化及不良重塑相关。Wang等[19]研究表明，心脏巨噬细胞可能对高血压心脏肥大和重塑至关重要。也有研究显示，心肌损伤时，脾脏中巨噬细胞的迁移，可能是AngⅡ诱导的心脏纤维化和高血压的原因之一。

研究表明，心肌重构除心肌细胞外，心室内成纤维细胞、血管平滑肌细胞、血管内皮细胞也参与其中，可以促进纤维化、内皮功能障碍和炎症的发生，长期会造成心血管事件发生率的升高[24]。

心梗后血液灌注中断，会造成心肌细胞损伤甚至死亡，在梗死的愈合期，细胞内蛋白会从心肌细胞释放到血液循环中触发炎症反应，继而产生大量炎性免疫细胞。在炎症反应消退后，损伤的心肌细胞不能由新生的心肌细胞所代替，因此心脏成纤维细胞大量增殖并分泌细胞外基质蛋白，从而取代死亡的心肌细胞，形成纤维化瘢痕。有文献研究证实，在心肌梗死后早期，阻断单核细胞使巨噬细胞增多，可促进心肌愈合并可减轻心肌重塑[27]。

3.3 TGF-β

组织损伤后会刺激不同的效应细胞，来激活细胞内信号传导途径，例如TGF-β途径。TGF-β信号通路涉及Smads的激活，促进肌成纤维细胞形成和ECM产生，最终导致心肌纤维化。相关研究已经确定Smad3是导致组织纤维化的常见下游信号传导分子和转录因子[28]，并且TGF-β被认为是AngⅡ刺激后心肌病变的关键因素之一[20]。

有研究证实了慢性AngⅡ可激活TGF-β/Smad3信号传导，从而介导伴有心功能受损的进行性心肌纤维化[10，29-30]。Meng等[30]研究，TGF-β/Smad3信号传导通路在慢性心脏病中起重要作用，并且在已确诊的高血压心脏病中，用Smad3抑制剂可靶向抑制TGF-β/Smad3信号通路传导，从而防止心肌纤维化的进展，来防止进行性心脏损伤。心脏损伤通过刺激蛋白酶和ECM蛋白释放，触发TGF-β的产生[31]，且TGF-β表达随着心脏负荷和心肌纤维化的增加而增加，并通过成纤维细胞活化等方式发挥促纤维化作用，并且成纤维细胞的稳定表达与TGF-β密切相关。

研究证明，组织非特异性碱性磷酸酶（TNAP）可促进胶原蛋白的合成，并且TNAP可促进心脏纤维钙化[4]。抑制TNAP主要通过AMPK-TGF-β1/Smads发挥抗纤维化作用，而AMPK作为TGF-β1/Smad2的上游，并且AMPK已被证明在心脏重塑中发挥作用[32]。慢性压力超负荷疾病（如高血压病）会导致TGF-β激活，随后出现间质纤维化和心脏功能障碍[5，31]，TGF-β拮抗剂在对抗压力负荷的心力衰竭中是有效的，并且使用中和抗体阻断TGF-β可防止胶原mRNA的诱导、心肌纤维化和舒张功能障碍[5]。

3.4 炎症细胞因子

心血管事件发生时，心肌细胞发生损伤及死亡，从而引发炎症反应，并伴随其整个过程。炎症早期，巨噬细胞的扩增有助于吞噬和清除心肌受损及坏死的细胞，以及伴随细胞因子和生长因子的释放[33-34]。这将导致肌成纤维细胞增殖和损伤心肌组织的修复及病理重塑。

Xiao等[35]研究表明，当处于应激条件下，β肾上腺素能受体（β-AR）被激活，从而导致急性炎症，诱导白细胞介素（IL）-1、IL-6和IL-18、肿瘤坏死因子（TNF）-α等炎症细胞因子的表达，且这些炎症因子有助于心肌纤维化的发展，引发心肌重塑。Saxena等[36]研究，IL-1参与心肌梗死后的炎症反应，并介导病理重塑，而通过抑制IL-1的生成，可减少促炎白细胞募集减少及心脏成纤维细胞的表达，从而减轻心肌纤维化。IL-1α和IL-1β均可抑制成纤维细胞转化为肌成纤维细胞[37]。TNF-α治疗导致促炎细胞因子表达，心肌成纤维细胞的细胞因子分泌，但不会导致直接的纤维化作用[37]。

Ghigo等[38]证明，当发生缺血性损伤时，白细胞发生募集，且分泌众多细胞因子，其中应激心肌细胞可产生大量IL-6，可以启动IL-6/gp130/JAK/STAT3级联反应正反馈回路[39]，这表示IL-6可促进细胞因子扩增和慢性炎症状态的建立。实验证明，异丙肾上腺素（ISO）诱导的心脏炎症小体激活是通过β1-AR-ROS途径介导的，并且在ISO治疗后早期单独阻断IL-18可有效减轻心脏炎症和纤维化[35]。研究显示，炎症信号可导致免疫细胞大量聚集，且早期抑制炎症分子在预防及治疗心血管疾病中起到重要作用[40]。

3.5 活性氧（reactive oxygen species，ROS）

每一个细胞内均存在氧化还原反应，且维持在一种平衡状态，当这种平衡被打破时，氧化应激反应也随之产生。氧化应激，定义为氧化或抗氧化的失衡或者ROS生成与降解的失衡，ROS不能被防御系统所清除，并且在心脏重塑和心力衰竭（HF）的病理过程中起重要作用[41]。

适当水平的ROS在细胞增殖中起着关键作用，但过量的ROS会导致蛋白质和脂质过氧化、细胞死亡，可诱导心肌纤维化的发生[42]。衰竭的心脏在线粒体内ROS的产生增加。此外，ROS可通过激活多种转录因子来介导细胞凋亡，并且可刺激心肌成纤维细胞的增殖，导致细胞外基质重塑[43]。有研究表明，多柔比星（DOX）诱导的心肌重塑时通过氧化应激途径实现[44]。

有研究证实，黄芪甲苷Ⅳ（AS-Ⅳ）通过抑制ROS/半胱天冬酶-1/GSDMD信号通路可缓解心肌梗死（myocardial infarction，MI）诱导的心肌纤维化和心脏重塑[45]。Lin等[46]研究，聚苯乙烯纳米塑料（PS-NPs）可加剧脂多糖（LPS）暴露从而破坏心肌结构，显著增加ROS，触发氧化应激，促进TGF-β1/Smad途径激活，并导致纤维化蛋白和胶原蛋白水平升高，致使心肌纤维化。

4 黄连素抑制心肌纤维化

目前来说，还没有特定的直接抗心肌纤维化的药物，现血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（如沙库巴曲缬沙坦钠）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（如达格列净）、肾素抑制剂（如阿利吉仑）、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、醛固酮受体抑制剂是目前治疗心衰、心肌纤维化及不良心脏重塑的首选疗法。

近年来，有研究表明黄连素在心血管疾病的治疗中发挥着重要作用[47]。研究表明，黄连素可通过调节ECM01668fb68a2cf9989e68180621246731相关酶和因子来抑制IL-1β诱导的ECM降解[48]。此外，黄连素显著激活被IL-1β抑制的自噬。Wang等[49]研究证实黄连素可以通过调节Nrf-2途径来预防氧化应激和线粒体损伤，从而减轻DOX诱导的心肌损伤和纤维化。并且小檗碱可通过影响心肌梗死后心力衰竭心肌组织中的内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS）和C/EBP同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP）和半胱天冬酶-12凋亡信号通路，上调Bcl-2/Bax表达，下调caspase-3表达，来抑制心肌细胞凋亡，从而抑制心脏重塑，保护心脏功能[50]。

Che等[51]研究，通过黄连素给药减少了巨噬细胞浸润到ISO处理的大鼠心肌中，并抑制了TGF-β1/Smads信号通路。并通过体外研究得出，黄连素可降低ISO诱导的TGF-β1 mRNA在巨噬细胞中的表达，且阻止了ISO刺激巨噬细胞所增加的成纤维细胞中纤维化标志物的表达。小檗碱可以对压力超负荷的心脏肥大和体内衰竭及体外去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）诱导的肥大发挥心脏保护作用[52]。

5 总结

心脏纤维化的严重程度与心脏病患者的不良结局之间存在明确的关联。我们总结了心肌纤维化的分类，致病机制（RAAS、免疫机制、TGF-β、炎症细胞因子、ROS）及黄连素对于心肌纤维化的抑制作用，但对于心肌纤维化尚未有直接的治疗手段。尽管对于黄连素与心脏纤维化之间的研究取得了一定成果，仍有许多问题有待解决，未来仍需要深入探索。

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（收稿日期：2023-11-22） （本文编辑：张爽）