颅脑损伤急诊处理多因素与预后相关性分析

肖遥 乔光念 曹卫健 杨英豪 陈军

【摘要】 目的 研究影响颅脑损伤（TBI）患者预后的临床因素，为改善TBI患者预后提供参考。方法回顾性分析2018年1月—2022年12月徐州医科大学附属连云港医院神经外科收治的220例TBI手术患者的临床资料，根据格拉斯哥预后分级（GOS）评分定义预后良好组（GOS≥4分）和预后不良组（GOS≤3分）；采用单因素和多因素Logistic回归分析TBI手术患者预后不良的危险因素，采用R软件构建列线图模型预测颅脑损伤手术患者预后不良的风险，采用校准曲线和决策分析曲线验证模型的预测效能。结果单因素分析显示年龄、格拉斯哥昏迷评分（GCS）、院前时间、手术时间窗、血糖浓度、D-二聚体浓度、中线移位距离和出血部位与不良预后存在显著相关性（P<0.05）；多因素分析结果显示患者年龄≥60岁（OR=2.048，P=0.037）、GCS评分≤8分（OR=2.240，P=0.037）、手术时间窗（OR=1.239，P=0.006）、血糖浓度≥8.8 mmol/L（OR=2.165，P=0.027）、D-二聚体浓度（OR=1.636，P=0.002）、中线移位>1 cm（OR=5，467，P<0.001）和硬膜下出血（OR=3.031，P=0.003）是TBI手术患者不良预后的独立危险因素；模型的曲线下面积为0.838（95% CI=0.785～0.891）；校准曲线与理想曲线基本重合。结论 患者年龄≥60岁、GCS评分≤8分、手术时间窗≥6.9 h、血糖浓度≥ 8.8 mmol/L、D-二聚体浓度≥11 590 ng/mL、中线移位≥1 cm和硬膜下出血是TBI手术患者不良预后的影响因素；TBI患者损伤后3.8 h内送达医院，6.9 h内进行开颅手术，预后不良的发生率低；基于以上危险因素构建的列线图模型有一定的预测性能，对TBI手术患者的预后评估有临床应用价值。

【关键词】 创伤性颅脑损伤；手术时间窗；危险因素；预后

【中图分类号】 R651  【文献标志码】 B  【文章编号】 1672-7770（2024）03-0322-07

创伤性脑损伤（traumatic head injury，TBI）定义为由外力引起的大脑功能破坏［1］，通过外力导致脑组织机械损伤、炎症、细胞凋亡、氧化应激以及其他推动大脑进一步退化的病理生理并发症［2］。手术干预在重型颅脑损伤患者的治疗中起着关键作用。长期以来，研究者把影响TBI患者预后危险因素的关注点放在了血液指标［3］和影像学特征上的变化。最新的研究表明，时间［4］是影响颅脑损伤患者术后功能恢复的重要因素。颅脑损伤手术的时间窗，即从损伤发生到手术干预之间的时间间隔对TBI患者预后的影响一直备受争议。在不同的研究和临床实践中，手术时间窗的界定基于不同的指标，如损伤发生时间［4］、患者到达医院的时间、影像学检查结果或临床病情评估等。尽管一些研究已经尝试评估手术时间窗与颅脑损伤预后之间的关联［5］，但是忽视了一些可能影响手术时间窗选择个体化的因素，如患者的年龄、损伤的类型和严重程度等。有必要将手术时间窗对预后的影响进行深入研究，分析患者受伤时间、到达急诊室的时间、首次计算机断层扫描（computer tomography，CT）检查时间、手术切皮时间与预后的相关性，构建基于手术时间窗的临床模型，可以优化手术时间窗的选择，为临床救治、评估患者预后和开通手术绿色通道提供科学依据和指导。本研究纳入2018年1月—2022年12月徐州医科大学附属连云港医院神经外科收治的220例TBI手术患者，旨在研究影响TBI患者预后的临床因素，为改善TBI患者预后提供参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 共纳入220例患者，其中男150例（68.2%），女70例（31.8%）；平均年龄54岁；交通伤139例（63.2%），坠落伤28例（12.7%），平面跌倒53例（24.1%）；预后良好组130例，预后不良组90例。纳入标准：（1）年龄18～75岁之间；（2）入院时格拉斯哥昏迷指数评分（Glasgow coma score，GCS）≤12分；（3）入院后由5年以上手术经验的神经外科医生急诊行开颅血肿清除术。排除标准：（1）开放性颅脑损伤伴有脑脊液漏；（2）受伤时间不详；（3）合并其他部位损伤，如吸入性肺损伤、血气胸、腹腔脏器破裂或穿孔、四肢粉碎性骨折和皮肤脱套伤等；（4）既往有心功能不全、脑梗死、糖尿病病史；（5）近期口服抗凝药物、抗血小板药物或其他原因导致凝血功能障碍的患者。所有患者均签署知情同意书。本研究经过徐州医科大学附属连云港医院伦理委员会批准（批准号：KY-2023030900101）。

1.2 数据记录方法和分组 临床数据从患者医疗记录或住院期间的个人访谈中收集。患者入院后首次完成的生命体征测量和血液常规检查结果作为患者的基线数据。血肿体积采用多田公式计算。将不规则血肿和多发血肿的体积进行分割，分别计算各部分体积，然后求和得到血肿的总体积，忽略血肿直径＜1 cm的病灶。时间变量通过收集四个时间点计算得到院前时间、急诊室到CT检查完成时间、CT到手术切皮时间和手术时间窗。每位患者电话随访6个月，收集患者的结局指标，以格拉斯哥预后分级（Glasgow outcome score，GOS）评分为因变量，将GOS≥4分，仅遗留有轻度残疾但可以独立工作生活的患者列为预后良好组；将GOS≤3分，重度残疾、植物生存状态或死亡的患者列为预后不良组。

1.3 临床资料收集 从患者病历中提取的项目包括性别、年龄、受伤原因、受伤时间、入院时间、入院时格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）评分、首次CT检查时间、出血量、硬膜外血肿（epidural hematoma，EDH）、硬膜下血肿（subdural hematoma，SDH）、收缩压、舒张压、瞳孔反应、中线移位距离、基底池受压（2级：消失；1级：受压；0级：正常）、血红蛋白（hemoglobin，HB）、血小板（platelet count，PLT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、血浆纤维蛋白原（fibrinogen，Fg）、D-二聚体（D-Dimer）、血糖（glucose）、手术切皮时间、GOS评分。

1.4 统计学分析 采用SPSS 27.0.1.0进行统计学分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差（x-±s）表示，使用独立样本t检验进行组间比较；不满足正态分布的计量资料采用中位数（四分位间距）表示，比较使用Mann-Whitney U检验；计数资料采用率（%）表示，组间比较采用χ2检验。使用单因素分析筛选出导致TBI不良预后的危险因素。以P<0.05认为差异具有统计学意义。应用二元Logistic回归分析筛选TBI手术患者预后不良的独立危险因素。采用R软件4.2.3加载rms、car和pROC包，绘制列线图。采用校准曲线和决策曲线（decision curve analysis，DCA）对模型的有效性和预测性能进行评估。

2 结 果

2.1 单因素分析结果 两组患者中年龄、GCS评分、院前时间、手术时间窗、出血部位、血糖浓度、D-二聚体浓度存在显著相关性（P<0.05）。两组患者的性别、受伤原因、首次CT到手术切皮时间、入院时收缩压、入院时舒张压、基底池受压消失、出血量、中线移位> 1 cm、血红蛋白浓度、血小板计数、凝血酶原时间、国际标准化比值、凝血酶时间、血浆纤维蛋白原无差异或差异不存在显著相关性（P>0.05）。见表1。

2.2 多因素Logistic回归分析结果 见表2。患者不良预后与年龄≥60岁（OR=2.048，P=0.037）、GCS评分≤8分（OR=2.240，P=0.037）、手术时间窗（OR=1.239，P=0.006）、血糖浓度≥8.8 mmol/L（OR=2.165，P=0.027）、D-二聚体浓度（OR=1.636，P=0.002）、中线移位>1 cm（OR=5，467，P<0.001）和硬膜下出血（OR=3.031，P=0.003）显著相关。

根据GCS评分、年龄、血糖、中线移位距离、合并硬膜下出血、D-二聚体和手术时间窗构建预测模型，见图1。绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算模型的曲线下面积（area under curve，AUC）为0.838（95% CI=0.785～0.891，P<0.001），显著提高了单独使用GCS评分的预测能力。对院前时间、手术时间窗和D-二聚体浓度绘制ROC曲线，计算约登指数（Youden index）后得到最佳截断值分别为3.8 h、6.9 h和11 590 ng/mL。使用R 4.2.3绘制列线图，见图2。手术时间特征的比例大于其他临床特征，提示时间是不良预后较大的预测因素。采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验，绘制模型的校准曲线（calibration curve），预测值和观测值基本重合。见图3。模    型的决策曲线显示，预测概率落在0.2～0.8区间内模型的净获益率最大。见图4。

3 讨 论

年龄是影响TBI手术患者预后的重要因素［6］。TBI介导白质损伤［7］，其严重程度随着大脑年龄的增长而显著增加。Benjamin等的研究表明，60岁以上患者的死亡率是年轻患者的4倍以上［8］，与更高的并发症（ASA评分3～4）、较低的生活自理能力和使用抗血栓药物显著相关［9］。与年轻人相比，老年TBI患者更常做出限制性治疗的决定［1011］。高级TBI成像、给药率以及有创颅内压（intracranial pressure，ICP）监测的应用［12］都随着年龄的增长而显著下降，降低了他们生存和康复的可能性。

重大颅脑损伤后皮质激素随机化（clinical randomization of an antifibrinolytic in significant hemorrhage，CRASH）试验数据的分析显示［13］，GCS评分与不良预后相关。随着GCS从入院时的14分下降至4分时，患者早期死亡率不断升高。本研究显示GCS评分≤8分是TBI手术患者预后不良的独立危险因素。

与既往的研究一致，高血糖［14］是TBI手术患者预后不良的独立危险因素。高血糖微环境诱导局部酸中毒，抑制中性粒细胞和巨噬细胞浸润，阻碍残余神经元的修复过程［1516］，早期阶段通常发生在受伤后24 h内，48 h最为明显。细胞外葡萄糖浓度升高会激活小胶质细胞［17］，破坏血脑屏障［18］。临床和动物研究表明，高血糖与TBI患者的不良结局有关［19］。Korkmaz等报道［20］中度至重度脑外伤患者的胰岛素抵抗比健康对照组更普遍。在创伤重症监护室患者中，低血糖水平（4.4～6.1 mmol/L）的患者发病率和死亡率低于高血糖浓度（超过12 mmol/L）患者，低血糖水平与危重症多发性神经病、菌血症、急性肾功能衰竭等的发病率降低有关。Yuan等［21］建议对创伤性脑损伤后的急性高血糖进行早期干预，尽可能接近8.81 mmol/L，确保TBI患者从中受益。

血浆D-二聚体浓度高是创伤后不良预后的独立危险因素［2224］。TBI急性期的高纤溶状态通过血肿扩张表现出来，随即出现组织损伤、低灌注和高碳酸血症。已证实，蛛网膜下腔出血、缺血性中风和脑出血等中枢神经系统疾病患者的外周血D-二聚体升高［25］。研究计算出D-二聚体的最佳截断值为11 590 ng/mL。高凝状态在损伤后立即达到峰值，头部创伤后凝血系统的激活导致纤维蛋白广泛血管内沉积和凝血因子耗竭。血浆D-二聚体水平作为高纤溶的生物标志物在损伤后3 h达到峰值［2627］。Wang等［24］研究发现，入院至损伤后3 h的血浆D-二聚体水平是长期判断预后的独立生物学标志物。Xu等［28］研究表明D-二聚体/纤维蛋白原比值可以显著提高GCS评分对创伤性脑损伤后的预测价值。本研究关注的是D-二聚体的浓度，然而关于D-二聚体随时间的变化趋势仍不清楚，需要更深入地研究。

出血量是影响TBI手术患者预后的重要指标。为方便临床使用，采用多田公式ABC/2［29］计算血肿体积，在测量有规则出血形态的血肿体积时是相对准确的［30］。但当血肿形态不规则时，多田公式会高估血肿体积的大小。此外，研究发现出血量对颅内压的影响存在明显的阈值效应，Gong等［31］指出当分析范围缩小到敏感区间20～40 mL时，评估脑出血体积时的准确性大幅下降。Liao等［32］研究表明，外伤性脑损伤后中线移位是评估严重损伤的重要标志。因此，本研究更加关注中线位移距离对颅脑损伤产生的影响。Zanolin等［33］发现有严重TBI和中线移位的患者比没有移位的患者预后更差。与先前研究结果类似，本研究发现中线移＞1 cm是TBI手术患者预后不良的独立危险因素。

在预后模型中，本研究把血肿在统计学分析中进行分类处理，划分为EDH、SDH和复杂型血肿。研究表明在严重TBI的病例中，SDH比EDH（5∶1的比例）更频繁。EDH预后较SDH良好，这是因为与SDH相关的“原发性”脑损伤的发生率更高，如挫伤、撕裂伤和弥漫性轴索损伤，这与本研究结果相一致。SDH死亡率普遍高于EDH患者，尤其是道路事故，SDH手术后30天内死亡率在11.5%～67.1%之间［34］。在成年EDH病例中，只有少数患者（5.6%～23.3%）出现了不利的结果［35］。需要指出的是，大多数研究只是报告了死亡率，没有报告任何关于GOS量表的数据，本研究关注出血部位和预后的相关性，但是关于不同脑叶损伤对预后的影响仍需要进一步研究。

手术是挽救生命的最终手段，早期手术干预可以有效减轻颅内压，恢复脑功能，并降低死亡率。黄金时间的概念已经被推广到其他紧急外科手术。例如急性缺血性中风患者接受组织型纤溶酶原激活剂治疗的临床结果是众所周知的时间依赖。然而，最佳手术时间窗的选择不光需要根据患者进行个体化决策，还应综合考虑医疗资源的可用性、医院的手术安排和外科团队的经验水平等因素。在一些情况下，创伤外科医生对病情迅速恶化的患者在转移到神经外科机构之前立即进行钻孔减压，已被证明可以挽救患者的生命，并有良好的功能结局，即越早完成减压，生存机会越高，结果越好。治疗延误已被确定为可预防死亡的主要原因之一。发现延迟6 h或6 h以上的转移与更高的死亡率以及在重症监护室和医院的更长时间有关。Shackelford等［36］在一项对患有严重TBI的颅骨切除术后患者的回顾性研究中描述了延迟进行颅骨切除术对生存率的影响。与较长的延迟时间相比，在损伤后5.33 h内开始开颅手术的术后死亡率显著降低。在某些情况下，患者受伤时间相对较短，延迟出血可能性大，早期手术可能并不容易实施，可能需要更多的时间来评估患者的病情和准备手术。在这种情况下，延迟手术似乎更为合理，等待患者的生命体征稳定、全身情况改善，以确保手术的安全性和有效性。综合考虑现有的证据，早期手术干预在颅脑损伤患者的管理中仍然具有重要的地位。与既往研究不同，本研究发现手术时间窗截断值为6.9 h，这可能是因为随着医疗水平的提高，氨甲环酸的院前保护作用、神经外科显微镜技术的发展、麻醉学、重症监护医学和康复医学的发展使临床医师有机会延长TBI治疗的手术时间窗。为了更好地指导临床实践，未来需要更多高质量、大规模的研究来进一步验证和优化手术时间窗的选择策略。

综上所述，患者年龄≥60岁、GCS评分≤8分、手术时间窗≥6.9 h、血糖浓度≥8.8 mmol/L、D-二聚体浓度≥11 590 ng/mL、中线移位≥1 cm和硬膜下出血是TBI手术患者不良预后的独立危险因素。时间是影响TBI手术患者预后的重要因素，TBI患者损伤后3.8 h内送达医院，6.9 h内进行开颅手术，预后不良的发生率低。基于以上危险因素构建的列线图模型较方程模型更加直观，有一定的预测性能，对TBI手术患者的预后评估有临床应用价值。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

［参  考   文   献］

［1］ Khellaf A，Khan DZ，Helmy A.Recent advances in traumatic brain injury［J］.J Neurol，2019，266（11）：28782889.

［2］ Xie BS，Wang YQ，Lin Y，et al.Inhibition of ferroptosis attenuates tissue damage and improves long-term outcomes after traumatic brain injury in mice［J］.CNS Neurosci Ther，2019，25（4）：465475.

［3］ 董文胜，施辉，王进进，等.创伤性颅脑损伤并发抗利尿激素分泌不当综合征与脑耗盐综合征的相关危险因素分析［J］.临床神经外科杂志，2022，19（3）：322326，332.

Dong WS，Shi H，Wang JJ，et al.Risk factors of traumatic brain injury complicated syndrome of inappropriate antidiuretic hormone and cerebral salt wasting syndrome［J］.J Clin Neurosurg，2022，19（3）：322326，332.

［4］ Chen SH，Sun JM，Fang WK.The impact of time from injury to surgery in functional recovery of traumatic acute subdural hematoma［J］.BMC Neurol，2020，20（1）：226.

［5］ Eom KS.The time-related trends in the presenting of traumatic head injury in a single institution［J］.Korean J Neurotrauma，2020，16（1）：2837.

［6］ 包明冬，葛俊苗，杨秋子，等.成人创伤性脑损伤预后危险因素分析与预后预测模型构建［J］.中华创伤杂志， 2023， 39（3）：229237.

Bao MD，Ge JM，Yang QZ，et al.Analysis on risk factors for prognosis of traumatic brain injury in adults and establishment of the prediction model［J］.Chin J Trauma，2023，39（3）：229237.

［7］ Irimia A，van Horn JD，Vespa PM.Cerebral microhemorrhages due to traumatic brain injury and their effects on the aging human brain［J］.Neurobiol Aging，2018，66：158164.

［8］ Benjamin ER，Khor D，Cho J，et al.The age of undertriage：current trauma triage criteria underestimate the role of age and comorbidities in early mortality［J］.J Emerg Med，2018，55（2）：278287.

［9］ Gao GY，Wu X，Feng JF，et al.Clinical characteristics and outcomes in patients with traumatic brain injury in China：a prospective，multicentre，longitudinal，observational study［J］.Lancet Neurol，2020，19（8）：670677.

［10］Skaansar O，Tverdal C，Rnning PA，et al.Traumatic brain injury-the effects of patient age on treatment intensity and mortality［J］.BMC Neurol，2020，20（1）：376.

［11］Jochems D，van Wessem KJP，Houwert RM，et al.Outcome in patients with isolated moderate to severe traumatic brain injury［J］.Crit Care Res Pract，2018，2018：3769418.

［12］Rnning P，Helseth E，Skaga NO，et al.The effect of ICP monitoring in severe traumatic brain injury：a propensity score-weighted and adjusted regression approach［J］.J Neurosurg，2018，131（6）：18961904.

［13］Teasdale G，Maas A，Lecky F，et al.The Glasgow Coma Scale at 40 years：standing the test of time［J］.Lancet Neurol，2014，13（8）：844854.

［14］王松，苏菲，李士雪，等.血小板/淋巴细胞比值联合血栓弹力图MA值预测急性颅脑损伤预后的价值［J］.临床神经外科杂志，2021，18（2）：191195.

Wang S，Su Fei，Li SX，et al.Value of platelet/lymphocyte ratio combined with maximum amplitude of thrombus in prognosis of acute brain injury［J］.J Clin Neurosurg，2021，18（2）：191195.

［15］Tatara Y，Shimada R，Kibayashi K.Effects of preexisting diabetes mellitus on the severity of traumatic brain injury［J］.J Neurotrauma，2021，38（7）：886902.

［16］Zhang WQ，Hong J，Zheng WC，et al.High glucose exacerbates neuroinflammation and apoptosis at the intermediate stage after post-traumatic brain injury［J］.Aging，2021，13（12）：1608816104.

［17］Hsieh CF，Liu CK，Lee CT，et al.Acute glucose fluctuation impacts microglial activity，leading to inflammatory activation or self-degradation［J］.Sci Rep，2019，9（1）：840.

［18］Vittal Rao H，Bihaqi SW，Iannucci J，et al.Thrombin signaling contributes to high glucose-induced injury of human brain microvascular endothelial cells［J］.J Alzheimers Dis，2021，79（1）：211224.

［19］Sharma H，McGinnis JP，Kabotyanski KE，et al.Cerebral microdialysis and glucopenia in traumatic brain injury：a review［J］.Front Neurol，2023，14：1017290.

［20］Korkmaz N，Kesikburun S，Atar M，et al.Insulin resistance and related factors in patients with moderate and severe traumatic brain injury［J］.Ir J Med Sci，2023，192（3）：11771182.

［21］Yuan T，He HY，Liu YP，et al.Association between blood glucose levels and Glasgow Outcome Score in patients with traumatic brain injury：secondary analysis of a randomized trial［J］.Trials，2022，23（1）：38.

［22］帅俊坤，吴金玉，陈军，等.创伤性颅脑损伤后发生进展性出血性损伤的危险因素分析［J］.临床神经外科杂志，2021，18（4）：444448.

Shuai JK，Wu JY，Chen J，et al.Risk factors of progressive hemorrhagic injury after traumatic brain injury［J］.J Clin Neurosurg，2021，18（4）：444448.

［23］Zhang J，He M，Song YL，et al.Prognostic role of D-dimer level upon admission in patients with traumatic brain injury［J］.Medicine，2018，97（31）：e11774.

［24］Wang R，Yang DX，Ding J，et al.Classification，risk factors，and outcomes of patients with progressive hemorrhagic injury after traumatic brain injury［J］.BMC Neurol，2023，23（1）：68.

［25］Hu GW，Lang HL，Guo H，et al.A risk score based on admission characteristics to predict progressive hemorrhagic injury from traumatic brain injury in children［J］.Eur J Pediatr，2017，176（6）：689696.

［26］Nakae R，Murai Y，Wada T，et al.Hyperfibrinolysis and fibrinolysis shutdown in patients with traumatic brain injury［J］.Sci Rep，2022，12（1）：19107.

［27］Fujiwara G，Okada Y，Sakakibara T，et al.The association between D-dimer levels and long-term neurological outcomes of patients with traumatic brain injury：an analysis of a nationwide observational neurotrauma database in Japan［J］.Neurocrit Care，2022，36（2）：483491.

［28］Xu DX，Du WT，Li X，et al.D-dimer/fibrinogen ratio for the prediction of progressive hemorrhagic injury after traumatic brain injury［J］.Clin Chim Acta，2020，507：143148.

［29］Sha Z，Zhang XJ，Li ZY，et al.Improvements of the Tada formula in estimating the intracerebral hemorrhage volume based on computed tomography［J］.Quant Imaging Med Surg，2023，13（7）：42684283.

［30］Chen MH，Li Z，Ding JP，et al.Comparison of common methods for precision volume measurement of hematoma［J］.Comput Math Methods Med，2020，2020：6930836.

［31］Gong K，Shi T，Zhao LZ，et al.Comparing the inter-observer reliability of the Tada formula among neurosurgeons while estimating the intracerebral haematoma volume［J］.Clin Neurol Neurosurg，2021，205：106668.

［32］Liao CC，Liao HC，Lai FP，et al.A nomogram for estimating intracranial pressure using acute subdural hematoma thickness and midline shift［J］.Sci Rep，2020，10（1）：21787.

［33］Zanolini U，Austein F，Fiehler J，et al.Midline shift in chronic subdural hematoma：interrater reliability of different measuring methods and implications for standardized rating in embolization trials［J］.Clin Neuroradiol，2022，32（4）：931938.

［34］Karnjanasavitree W，Phuenpathom N，Tunthanathip T.The optimal operative timing of traumatic intracranial acute subdural hematoma correlated with outcome［J］.Asian J Neurosurg，2018，13（4）：11581164.

［35］Gutowski P，Meier U，Rohde V，et al.Clinical outcome of epidural hematoma treated surgically in the era of modern resuscitation and trauma care［J］.World Neurosurg，2018，118：e166e174.

［36］Shackelford SA，Del Junco DJ，Reade MC，et al.Association of time to craniectomy with survival in patients with severe combat-related brain injury［J］.Neurosurg Focus，2018，45（6）：E2.