慢性疲劳综合征动物模型特点分析及在针灸研究中的应用

王一晓 王慧芳 侯亚薇 翟春涛 田岳凤

摘要  目的：分析慢性疲劳综合征动物模型种类、品系、性别、体质量、造模方法、模型检测指标的选择，并分析模型在针灸研究中的应用情况。方法：查阅近20年来中国知网（CNKI）和万方数据库中运用慢性疲劳综合征动物模型的相关文献，分析慢性疲劳综合征模型动物种类品系、性别、体质量、造模方法、检测指标的选择以及在针灸研究中的应用情况。结果：慢性疲劳综合征动物模型选用雄性SD大鼠，采用复合因素造模2～3周，造模后使用一般情况观察、行为学检测、脏器指数、组织形态学、分子生物生化指标来检测模型成功。结论：总结了慢性疲劳综合征模型动物种类、品系、性别、体质量、造模方法、模型检测指标，为慢性疲劳综合征模型的建立和应用以及在针灸方面的研究提供思路和参考。

关键词  慢性疲劳综合征；动物模型；行为学；针灸

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.11.034

慢性疲劳综合征（chronic fatigue syndrome，CFS）是一种以极度疲劳为主要特征，且疲劳症状反复发作或维持6个月以上［1］，排除其他疾病及药物的因素，同时伴有低热、疼痛、酸痛、体质量下降等躯体症状，伴有记忆力下降、注意力减退、抑郁、焦虑等心理症状的疾病。调查显示，近年来我国CFS患病率已经达到12.54%，从2001年起一直处于上升状态，CFS已经成为急需解决的公共安全卫生问题［2］。该病由美国疾病控制中心在20世纪八九十年代制定并修改了其诊断标准，近年来该病受到的关注程度正在逐渐升高。然而CFS的发病机制和病因现代医学并不能完全阐明［3］，也尚无确定的诊断方法和治疗手段［4］，探讨CFS的病因、机制及治疗方案，需要建立更好的模拟现实中CFS病人症状和病理表现的CFS动物模型。本研究就国内外有关CFS模型的有效文献进行统计分析，并对近年来CFS模型在针灸研究中的应用情况进行分析，为CFS的模型建立、评价以及CFS的机制研究、针灸的实验研究提供模型参考。

基金项目  山西省基础研究计划面上项目（No.202203021211224）；山西中医药大学“临床科研平台建设”项目（No.2021PY-PT-02）；山西中医药大学博士科研启动基金项目（No.2023BK47）；量子光学与定量子器件国家重点实验室（山西大学）开放课题（No.KF202307）

通讯作者  翟春涛，E-mail：709966203@qq.com；田岳凤，E-mail：tyfsx@163.com

引用信息  王一晓，王慧芳，侯亚薇，等.慢性疲劳综合征动物模型特点分析及在针灸研究中的应用［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（11）：2088-2093.

1  资料与方法

1.1  CFS动物模型文献检索

通过中国知网（CNKI）的中国学术文献网络总库进行文献检索，点击“高级检索”，在主题搜索中输入“慢性疲劳综合征”的同时，应用“AND”主题搜索输入“鼠”，设定时间为2003年1月1日—2023年1月1日，检索主题为“慢性疲劳综合征”和“鼠”的文献；使用万方数据库，进行关键词检索，分别输入“慢性疲劳综合征”和“鼠”进行检索同时段的相关文献。

文献纳入标准：1）在正式期刊中发表的研究性文章（剔除综述、学位论文、会议文献）；2）实验中至少设计有对照组和模型组；3）所使用动物的品系、性别、体质量信息描述清楚，造模要素描述完整。CNKI获得CFS相关文献共227篇，其中有效文献142篇；万方数据库获得相关文献273篇，其中有效文献157篇，去除两个数据库相同文献和同一课题组同一次实验所发表的不同文章，最终得到有效文献111篇。

1.2  模型及相关检测指标分析

采用Excel软件建立表格，整理111篇有效文献中的信息和数据。录入实验动物品系、性别、体质量，造模方法、造模时间、检测方法、检测指标等信息，对CFS模型动物及相关测试指标进行分析，所有图形采用GraphPad Prism 8.3软件制作。

1.3  统计学处理

通过统计各种数据相关的文献数量并计算所占总文献百分比，由Graphpad Prism 8.3软件制图。

2  结  果

2.1  CFS模型动物品种、品系、性别、体质量的选择

2.1.1  动物品种品系选择

CFS模型在鼠种类的选择上主要是大鼠（87.39%），大鼠的使用品系主要是SD大鼠（占80.41%），少部分使用Wister大鼠（占19.59%）。少部分研究选用了小鼠（占12.61%），小鼠的使用品系主要是昆明小鼠，3篇研究选用了美国癌症研究所（ICR）小鼠，2篇研究选用了BALB/c小鼠。详见图1。

2.1.2  雌雄选择

在动物性别的选择上，80项（72.07%）实验研究选择了雄性动物，16项（14.41%）实验研究对性别选择没有要求，12项（10.81%）实验研究选择雌性动物进行实验，3项（2.70%）实验研究雌雄不限。

2.1.3  体质量选择

在动物的体质量选择方面，大部分实验研究选择（200±20）g体质量的大鼠，少部分选择（170±10）g体质量的大鼠；小鼠的体质量主要选择（20±2）g。

2.2  模型造模方法的选择

CFS动物模型的建立分为免疫模型和应激模型，免疫模型主要通过细菌诱导、聚肌胞（Poly l：C）诱导、肾上腺切除诱导，细菌诱导致病机制并未证实，且时间、剂量等各种因素对实验产生的影响难以控制，模型可复制性一般，稳定性难以控制，不能成为目前主流造模方法；Poly l：C诱导不同实验动物的实验结果存在差异，所以模型尚且有争议；肾上腺切除方法造模缺乏临床病例参考，存在一定局限性［5］。目前没有文献选择免疫模型。

而应激模型主要是以物理方法造模为主，分为生理疲劳、心理疲劳和生理心理复合造模3种方法。应激造模方法可重复性高，操作简单，且造模过程与CFS疾病的形成过程非常相似，能很大程度上模拟CFS的形成，目前收集的文献中用到的都是应激造模方法。应激模型中生理疲劳造模方法有游泳法和跑台法，有10篇文献选择仅用游泳法造模，所有文献均未采用跑台法造模。心理疲劳造模方式有夹尾刺激法、慢性束缚法、悬吊法、电刺激法、睡眠剥夺法、肾上腺皮质激素应用-停药法、醋酸氢化可的松注射液肌内注射法。文献分析中只有1篇文献采用慢性束缚的方法造模。

应激模型中最常用且有效的是生理和心理疲劳复合造模方法，纳入的111篇文献中100篇文献采用复合应激刺激造模方法，其中力竭游泳和慢性束缚复合的方法最为常用，为24篇（24%）；其次是力竭游泳＋剥夺睡眠，为12篇（12%）；游泳＋束缚＋夹尾复合的方法也有所使用，为10篇（10%）。详见表1。研究显示，大部分研究中通常采用力竭游泳来作为主要造模方法，再选择1～3种刺激方法来建立CFS模型。但要注意应同时心理和生理双重刺激，而非简单的多种方法联合［5］。

2.3  造模天数选择

造模时长的选择会很大程度上影响模型的成功，通过文献发现，造模的时间为6～49 d，其中大部分以周为标准，使用最多的是2周，为30篇（27.03%），其次为3周［20篇（18.02%）］、4周［13篇（11.71%）］。详见图2。分析文献发现，造模时间过短，可能会出现模型建立不成功或模型只有部分成功的情况，对后续实验和检测产生很大影响；造模时间过长，可能会造成实验资源浪费、实验人员时间浪费。通过对数据的总结，CFS模型的建立时间一般选择2～3周。

2.4  模型检测指标

判断CFS模型建立是否成功，可以通过观察动物的行为学、脏器指数、组织形态学、分子生物、生化指标等变化。也可以探究模型动物具体变化的形态、器官、组织、分子等方面，为治疗提供思路和途径。

2.4.1  状态观察

通过文献得出，CFS模型动物体质量、食水消耗明显减少，毛发无光，粪便不成形且稀［6］，食欲减退、萎靡嗜睡和易激怒［7］，毛发脱落并发黄、背部皮肤松弛、大便变干或变稀、精神不振、活动减少以及食欲下降［8］。

2.4.2  行为学

通过文献发现，有72篇文献运用行为学检测，占64.86%。CFS是以疲劳为主要症状，适合各种对运动能力、抑郁状态、探索能力的行为学检测。经统计，使用最多的是力竭游泳实验（43次）、旷场实验（42次）和悬尾实验（31次）。详见图3。CFS动物力竭游泳时间比空白组明显减少［7］；旷场实验直立次数、水平穿格次数［9］、中央路程［7］比空白组也明显减少；悬尾实验挣扎次数、完全不动时间［9］比空白组也明显减少。Morris水迷宫实验也有使用，但是针对的是模型动物的认知能力检验，CFS会导致认知能力下降，Morris水迷宫实验模型动物比空白对照组动物穿越原水上平台次数明显减少，潜伏期明显延长［10］。行为学检测一般是2种、3种方法联合使用，最常用的是力竭游泳实验和旷场实验联用（11次），其次是力竭游泳实验、旷场实验、悬尾实验联用（9次），力竭游泳实验、悬尾实验联用也有使用（6次）。如果实验条件允许，力竭游泳实验、旷场实验、悬尾实验3种行为学检测联合使用，实验的准确性、可信度会更高。若检测认知能力是否变化，可加用Morris水迷宫实验。

2.4.3  脏器指数

基于文献数据，CFS模型对脏器指数的检测有脾脏指数（8次）、胸腺指数（4次）、下丘脑（1次）、垂体（1次）、肾上腺（1次）脏器指数。CFS模型组脾脏指数明显降低［11］。CFS模型组胸腺指数低于正常组（P＜0.05）［12］。CFS模型组下丘脑、垂体、肾上腺脏器指数高于正常组［13］。

2.4.4  组织形态学

组织形态的改变通常选用苏木精-伊红（HE）染色法来观察。观察CFS模型动物造模后海马组织形态学变化，模型组海马区神经细胞呈现不整齐排列，细胞失去正常形态，胞质染色不整齐，胞核固缩，炎性细胞和凋亡小体数目增加［10］。观察造模后海马神经元组织形态学变化，模型组海马神经元呈现不整齐排列，细胞间隙扩大明显，神经元部分坏死，神经元核结构不清晰数目增多，核仁模糊，胞质浓缩染色加深，尼氏体消失，神经纤维互相缠绕［14］。观察海马组织CA1区、CA3区、DG区细胞形态，发现海马CA1区细胞形态结构损伤不明显；CA3区、DG区大多数细胞明显受损，胞核固缩、细胞染色深且形状不均匀，看不到细胞膜、细胞核等细胞基本结构［15］。观察下丘脑组织形态学变化，下丘脑区神经细胞呈不整齐排列，细胞失去正常形态，胞质胞核染色模糊；胶质细胞数目稍增多，凋亡小体和炎症细胞数目增加，神经纤维结构松散［16］。观察结肠形态学，CFS模型大鼠结肠结构失常，黏膜层水肿，炎症细胞增多；杯状细胞萎缩，排列松散混乱；黏膜下层及肌层可见炎症细胞增多［17］。观察股四头肌组织形态学变化，模型组较空白组细胞间隙变小，部分肌纤维胞质染色不均匀，胞核缩小，部分可见炎症细胞增多［9］。观察脾脏组织形态学变化，模型组脾脏组织红髓、白髓缩小，所占比例减少。脾小梁数目缩减，体积缩小，排列混乱。中央动脉玻璃样变，管壁加厚变硬［18］。

除了HE染色法，也有文献直接在透射电镜下观察，模型组大鼠海马神经元胞体缩小，细胞膜出现褶皱，细胞核形状改变，核异染色质变多，部分核膜破裂，核周间隙变大，部分细胞膜内陷，细胞质空亮区增多［19］。

2.4.5  分子生物、生化指标

检测CFS模型动物的一系列分子生物、生化变化，最主要的检测方法是免疫荧光法（immuno-fluorescent staining，IF）、蛋白免疫印迹法（Western Blot，WB）、实时荧光定量聚合酶链式反应法（reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR）、酶联免疫吸附法（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）等。文献表明，炎症细胞因子、激素、神经递质、氧化应激标志物、基因及蛋白通路的检测最为常见。炎性细胞因子生物学活性明显，有助于协调机体对感染的反应，炎性细胞因子可以反映机体受各种外界刺激的程度；激素能够调整机体生理活动，能促进或减慢体内已有的代谢，激素起着信使作用，也能反映机体的各种变化；神经递质是一种化学信使，在神经元和整个身体的靶细胞之间携带、促进和平衡信号，但也可能受到疾病、药物甚至其他化学信使的影响，也可以作为一种反映疾病的指标。其他如转化生长因子、免疫球蛋白、细胞活性、疲劳指标、氨基酸等检测也有使用，详见表2。

2.5  CFS模型在针灸研究中的应用

目前CFS的病因和机制尚未研究透彻，没有治疗的特定药和高效药，导致药物的治疗效果不明显。而中医针灸疗法对其治疗效果明显，本研究收集了近5年来CFS模型在针灸研究中的应用情况。

2.5.1  CFS模型在针刺研究中的应用

针刺可以改善CFS模型动物的认知能力。冯楚文等［10］采用强迫负重游泳和慢性应激刺激建立CFS模型，模型建立后电针百会、情感Ⅰ区、感觉区（双侧）15 d，发现电针治疗组Morris水迷宫穿越原平台次数增加，海马神经细胞形态改善，核因子κB（NF-κB）蛋白表达下调，CFS模型大鼠疲劳状态缓解，学习记忆力、认知功能得到恢复。刘长征等［14］建立CFS模型的方法是悬吊、力竭游泳联合，并针刺相关穴位12 d，发现海马区神经元组织受损得到明显改善，跳台试验、Morris水迷宫实验结果和组织形态学观察结果显示，针刺能改善CFS的症状尤其是认知功能。水玲等［20-21］采用负重力竭游泳法建立模型，并用蒙医温针针刺顶会穴、心穴，温针组海马IL-1β、IL-6、TNF-α及iNOS含量明显降低，海马Caspase-3蛋白表达明显降低，提示温针灸能够减少诱导细胞凋亡，进而来改善CFS认知功能障碍。

针刺能够对CFS整体调节。谢亚娜等［22］采用强迫游泳、慢性束缚和饮食控制建立模型，并同时电针足三里、合谷、太冲穴位21 d，发现治疗组高架十字迷宫实验结果优于模型组，血清TNF-α、脂多糖含量低于模型组，但肠道菌群变化相比模型组改变不明显。得出电针治疗CFS可能与下调血清TNF-α、脂多糖含量，抑制炎症反应有关，尚不能认为与调节肠道菌群门水平丰度相关。杨燕等［23］采用强迫游泳和慢性复合应激刺激方式建立模型，电针大鼠百会、宁神、双侧感觉区14 d，发现血清IL-10、TNF-α明显降低，IFN-γ明显升高，说明针刺对CFS症状有一定的改善和整体调节作用。杨添淞等［24］采用力竭游泳和慢性复合应激刺激建立模型，模型成功后电针大鼠百会和头部感觉区15 d，发现电针后大鼠相关脑区NF-κB p65、COX-2细胞表达比模型组明显减少，得出电针可以通过改善CFS大鼠炎性反应来缓解疲劳症状。钱桂凤等［25］采用慢性束缚和强制冷水游泳建立模型，火针双侧膏肓穴7 d，血清SOD和GSH-Px明显升高，血清MDA明显降低。发现火针可以通过增强模型大鼠抗氧化能力来缓解疲劳症状。周鹏等［26-27］采用慢性复合应激法建立模型，电针心俞、肺俞、脾俞、肝俞、肾俞20 d，治疗后血清ACTH、CORT明显降低，下丘脑CRH mRNA明显降低，血清IL-10明显降低。说明电针背俞穴可以通过增强免疫功能来增加机体抗疲劳能力，促进机体恢复。董佳梓等［28］强迫负重游泳、慢性束缚和睡眠剥夺联合法建立CFS模型，电针足三里10 d，结果显示，电针能够调节线粒体氧化应激反应，通过使机体能量代谢恢复正常来治疗CFS。王德龙等［29］采用慢性复合应激法建立模型，并电针额区、顶区和百会穴15 d，发现电针组海马和下丘脑中TGF-β1水平明显低于模型组。说明针刺可以改善CFS。

2.5.2  CFS模型在艾灸研究中的应用

李超然等［17］采用跑台、束缚、睡眠干扰、拥挤的复合应激方法建立模型，A组温和灸神阙、关元35 d，B组温和灸双侧足三里35 d，结肠组织ZO-1和Occludin基因表达量在两个治疗组干预后都明显升高。说明艾灸可能是通过修复损伤的肠黏膜屏障，抑制炎症反应来保护神经。刘长征等［30］采用悬吊、力竭游泳联合建立模型，并施灸神阙穴15 d，发现治疗能明显提高力竭游泳时间，明显降低BUN、BLA，改善模型大鼠运动能力和疲劳指标。徐小珊等［31］采用慢性束缚和力竭游泳交替进行21 d造模，造模成功后对足三里等穴位隔逍遥散药饼灸10 d，发现治疗明显提高大鼠旷场实验跨格数和站立次数、悬尾实验挣扎次数，缩短悬尾实验静止不动时间，降低血清BLA、CXC趋化因子配体9（CXCL9）及β-EP含量，升高股四头肌组织中p-AMPK、PGC-1α表达，改善疲劳症状，恢复精神体力。

3  小  结

CFS病因病机难以阐明，除了主症疲劳外，还伴有记忆力降低、注意力减退、焦虑、疼痛、酸痛、体质量下降等症状，研究者们根据CFS的症状和表现建立CFS动物模型，本研究总结了CFS模型的特点，包括动物种类、品系、性别、体质量，造模方法、模型检测指标等，为以后的CFS研究者提供思路和参考。1）CFS模型最常用品系的是SD大鼠，最常用的性别是雄性（没有性别方面的对比或者针对雌性的研究）。2）造模方法方面最好选择复合因素造模，采用力竭游泳来作为主要的造模方法，再选择1～3种刺激方法来建立CFS模型，比如慢性束缚、睡眠剥夺、悬吊等，这样可以更好的模拟生理和心理因素。造模周期常选2～3周，既不会造模不完全成功，也不会浪费资源和时间。3）对CFS模型的检测主要是采用行为学方法，合理的方法是力竭游泳实验、旷场实验、悬尾实验3种行为学检测联合使用，模型成功的检测会更准确。也可采用脏器指数、组织形态学、分子指标来检测。

综上所述，通过统计分析CFS模型的动物品种、品系、性别、体质量、造模方式、造模时间、行为学检测方法、分子生物生化检测方法和近5年CFS模型在针灸方面研究，以期为CFS模型动物实验研究和针灸方面研究提供模型方案参考。

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（收稿日期：2023-04-11）

（本文编辑郭怀印）