铁死亡介导的细胞死亡在代谢性疾病中的作用机制研究进展

全家欣 王锐 赵耀伟 杨婧

摘要  综述铁死亡介导的细胞死亡在代谢性疾病中的作用机制，以揭示铁死亡在治疗代谢性疾病中的价值。铁死亡与代谢性疾病的发病原因与病理产物均有密切联系，因而在治疗代谢性疾病的过程中研究铁死亡对于其发病机制和治疗前景有重要作用。

关键词  代谢性疾病；铁死亡；脂质过氧化；细胞死亡；综述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.11.011

通过多年努力，我国在代谢性疾病的防治工作上进步明显，但对代谢性疾病发病机制进行深入探索任重而道远，代谢性疾病一般包括内分泌疾病、糖尿病、糖尿病相关疾病、骨质疏松以及与代谢功能相关的各种疾病。铁死亡（ferroptosis）是近年来发现的一种铁依赖性、非凋亡性的细胞死亡调节形式。区别于凋亡、坏死、自噬及焦亡等细胞死亡，铁死亡以铁依赖的脂质过氧化过量蓄积为特征，并在形态学、生物化学和遗传学上均有明显差别。铁死亡参与肿瘤、肝病、神经退行性病变、感染等疾病的调控，近期研究提示其在代谢性疾病中同样发挥重要作用。现将对铁死亡在代谢性疾病中的最新研究进展进行概述并对其领域的未来研究方向进行展望。

1  铁死亡概述

铁死亡是一种非调节性细胞死亡方式，其发生与细胞死亡的效应物半胱天冬酶有关，其特点是细胞内的脂质过氧化物堆积和铁过载。Tonnus等［1］认为这种独特的细胞死亡模式是由依赖铁的磷脂过氧化驱动，受多种细胞代谢事件的调节，包括氧化还原稳态、铁处理、线粒体活性以及氨基酸、脂类和糖的新陈代谢，以及许多与疾病相关的信号通路。本研究试图对铁死亡的分子机制和调节网络、铁死亡在肿瘤抑制和免疫监测中的潜在生理功能及其病理作用和治疗潜力的理解进行分析。铁死亡的代谢和细胞转导详见图1。

基金项目  中央支持地方高校改革发展优秀青年人才项目（No.2020YQ05）

通讯作者  杨婧，E-mail：yangjingdx@sina.com

引用信息  全家欣，王锐，赵耀伟，等.铁死亡介导的细胞死亡在代谢性疾病中的作用机制研究进展［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（11）：1985-1990.

细胞的命运和功能受到环境和遗传因素的影响。细胞命运确定的最关键因素之一是细胞如何应对氧化应激，因为大多数生物体依赖氧气作为还原/氧化代谢过程中的最终电子受体。Chen等［2］的实验证明在诱导细胞氧化应激的条件和氧源物种中，膜双层脂质的氧化修饰（如脂质过氧化）已成为整合一系列环境和遗传输入的纽带，包括热和辐射暴露、新陈代谢、氧化还原稳态、免疫监测和细胞间接触，以及致癌和肿瘤抑制信号传递。

2  铁死亡的研究历史

从历史上看，细胞死亡最初被认为是被动和不受调控的，直到1970年代发现细胞凋亡是程序化细胞死亡（PCD）的典型形式。广义的受管制细胞死亡（RCD）类别是指分子调节但不一定由发育程序控制的死亡程序。铁死亡符合RCD标准：是由致命的脂质过氧化驱动的，是细胞代谢和氧化还原稳态失衡的结果，可以通过阻断脂质过氧化或药物或遗传手段加以抑制。Jiang等［3］的实验表明，铁切开术在肿瘤抑制和免疫方面的潜在生理作用相近，铁质疏松也与某些真菌物种的发育和线虫的发育衰老有关。

虽然铁死亡一词是在2012年提出的，但很久以前就观察到了铁样的细胞死亡。剥夺氨基酸会导致细胞死亡，使用甲硫氨酸和葡萄糖内源合成半胱氨酸，即反硫，使细胞对此类细胞死亡产生抵抗力。Tang等［4］认为，半胱氨酸被xc-胱氨酸/谷氨酸反移植剂（一种含有亚基SLC7A和SLC3A2）的跨膜蛋白复合物依赖钠的中性氨基酸转运体B（SLC6A19）以氧化形式被胱氨酸的形式接受，是还原型谷胱氨酸（GSH）的限速底物。GSH是哺乳动物细胞中最丰富的还原剂，对铁硫簇生物生成很重要，也是包括谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）和谷胱甘肽S转移酶在内的多种酶的辅助因子。GSH合成、系统xc-和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）都可以保护细胞免受各种氧化应激条件引发的死亡，特别是那些导致硫醇缺乏的细胞，包括抑制系统xc-活性。随着GSH、系统xc-和GPX4在铁死亡中的作用的确立，现在可以将所有这些早期研究置于铁死亡的背景下。

3  铁死亡在代谢性疾病中的作用机制

3.1  铁死亡与内分泌疾病

内分泌腺控制人体的新陈代谢、生命机制、精神和身体对压力的适应以及生殖能力。细胞坏死和细胞增殖的调控决定了人体内分泌组织发育和平衡，以及其适应压力和防止肿瘤形成的能力。有研究表明，炎症与内分泌紊乱的病理生理学密切相关，包括败血症性肾上腺功能障碍、1型糖尿病（T1DM）和内分泌恶性肿瘤等自身免疫疾病［5］。通过拯救濒临坏死的细胞来预防细胞死亡（如T1DM）和诱导内分泌癌（如肾上腺皮质癌）的坏死都可能获得治疗效果。因此，该视角旨在总结关于内分泌紊乱中新特征的细胞死亡途径的现有数据，同时专注于未被解答的问题。有必要重新审视在识别坏死、热化和铁死亡之前发表的文献的潜力，并根据当前的理解重新解释它，以突出治疗干预的可能性。

炎症体是细胞内超分子复合物，其蛋白水解活性由小鼠的Caspase-1和Caspase-11介导（人类为Caspase-4）［6］。3种重要的细胞周期性蛋白质包含这些部位的裂解位点，因此会被炎症体激活：白细胞介素1β前体（pro-IL-1β）和白细胞介素18前体（pro-IL-18）由Caspase-1切割，Gasdermin D（GSDMD）蛋白可以通过Caspase-11切割。然而，成熟的细胞因子白细胞介素（IL）-1β和IL-18不包含排序主题，因此，不能通过外细胞活跃分泌［7］。显然，促炎症细胞因子可以通过在Caspase-11蛋白水解裂解后激活GSDMD到达间隙。正如GSDM家族的另一位成员Gasdermin A3，N端碎片形成了28倍的单环孔隙，用于通过发热栓形成坏死细胞。更重要的是，缺乏GSDMD的小鼠可以免受脂多糖介导的休克。热化在传染病中的作用已经得到证实［8］。然而，Gasdermins由Caspase-8控制，Caspase-8也被证明在炎症体激活的上游发挥作用。Caspase-8的死亡效应域（DED）至少在细胞培养中被证明与ASC22结合。

2.2  铁死亡与糖尿病

糖尿病病人有促炎性 CD14＋和 CD16＋单核细胞疾病 。有实验证明这种异常的免疫功能可能与核因子 kappa-B（NF-κB）/Toll 样受体 4（TLR4） 炎症信号通路的激活有关［9］。CD14介导的慢性免疫炎症反应可能参与了糖尿病的进展。整合素αM（ITGAM） 和整合素β2（ITGB2） 属于整合素家族。ITGB2即CD18，可以与内皮细胞表面的黏附分子［细胞间黏附分子-1（ICAM-1）］结合，介导白细胞与内皮细胞的相互作用。其胞质区可与多种细胞骨架蛋白连接，参与信号转导。ITGAM 编码整合素 αMβ2（CD11b） 的 α 链。CD11b 可与 CD18形成白细胞黏附分子整合素β2 ，即巨噬细胞分化抗原-1（Mac-1）。Mac-1和ICAM-1 在增殖性糖尿病视网膜中的表达表明，黏附分子在糖尿病微血管并发症的发病机制中发挥作用［10］。Ras相关的C3肉毒杆菌毒素底物（Ras-related C3 botulinum toxin substrate，Rac）是一种小分子Rho-GTP酶，在调节细胞增殖、糖代谢、细胞运动、超氧化物生成、细胞免疫等生物过程中发挥重要作用 。Sha等［8］的研究发现，RAC2可作为肾透明细胞癌预后的生物标志物，促进肾透明细胞癌的进展［8］。

糖尿病肾病是糖尿病严重的微血管并发症，其特点是蛋白尿和肾功能逐渐下降，导致终末期肾脏疾病。Wang等［10］研究证明，糖尿病肾病的病理特征包括肾小球和小管间质细胞内的细胞外基质（ECM）积累以及肾小球和肾小管细胞死亡，所有这些都有助于肾纤维化和肾小管萎缩。高血糖、血流动力学变化和局部生长因子都与糖尿病肾病的发病机制有关。特别是转化生长因子-β（TGF-β）被认为是糖尿病环境有害影响的主要中介因素之一，在糖尿病条件下介导肾纤维化和管状细胞死亡。Caspase-3依赖性凋亡和Caspase-1依赖性热噬细胞增多也与糖尿病肾病的管状细胞死亡有关。

最近发现了一种新的非典型细胞死亡形式，即铁质细胞增多症。铁质细胞增多症即依赖铁的细胞死亡，不同于细胞凋亡、热细胞增多症和受体相互作用的蛋白激酶依赖性坏死。铁死亡的关键中介是胱氨酸/谷氨酸抗移植系统Xc-（xCT）和GPX4，GPX4一种抗氧化酶。Chen等［11］研究证明，低xCT和GPX4降低了细胞内胱氨酸浓度，反过来又减少了谷胱甘肽合成和过氧化脂降解。这两种变化都会导致细胞内过氧化脂的积累，从而导致铁死亡。

Li等［12］的研究表明，铁死亡与急性肾损伤期间的管状细胞死亡有关。在实验性急性肾损伤模型中，铁抑素-1（Fer-1）是一种抑制脂质氧化并随后抑制铁死亡的小型分子化合物，已被证明可以消除肾小管损伤。此外，GPX4缺失的小鼠的肾小鼠肾小管细胞死亡和间质水肿明显增加，表明GPX4具有肾小管细胞的保护作用。然而，与急性肾损伤不同，铁死亡对糖尿病肾病发展的影响尚未阐明。

铁死亡是一种调节性细胞死亡，其特点是氢氧化物脂质的铁依赖性积累，使其达到致死水平。由小分子Erastin引起的细胞死亡，可抑制xCT16。xCT将胱氨酸导入细胞，进一步还原为半胱氨酸。半胱氨酸随后通过添加谷氨酸和甘氨酸转化为谷胱甘肽［12］。谷胱甘肽对GPX4的功能至关重要，GPX4将潜在的有毒过氧化物脂转化为无毒脂醇，从而防止脂质活性氧的积累。因此，xCT的减少抑制了细胞内半胱氨酸，导致谷胱甘肽合成减少，GPX4活性降低，并最终导致过氧化物脂积累，这与血浆膜完整性丧失有关。到目前为止，只有少数研究调查了糖尿病条件下xCT和GPX4表达的变化。在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠的高糖刺激培养的视网膜细胞和视网膜中，xCT亚单位蛋白的表达明显下降，随之而来的是谷胱甘肽水平下降和氧化应激的增加。此外，Luo等［13］一项研究表明，糖尿病病人心脏中的GPX4酶水平明显低于年龄匹配的非糖尿病病人。根据之前的研究结果，证明在暴露于转化生长因子β1（TGF-β1）的培养管状上皮细胞和STZ小鼠的肾脏中，xCT和GPX4 mRNA和蛋白质表达明显下降，可能导致谷胱甘肽浓度的下降和脂质过氧化反应增加［14］。

3.3  铁死亡与糖尿病肾病

众所周知，糖尿病肾病的表现是某些细胞因子和生长因子作用的结果。TGF-β1参与1型和2型糖尿病肾病发展过程。糖尿病条件下的高葡萄糖刺激增加了TGF-β1在肾细胞中的表达，从而促进细胞肥大和基质生成。因此，TGF-β1刺激已被广泛用作有效的糖尿病肾病体外模型［15］。Lin等［16］研究发现，TGF-β1刺激结果与阳性对照铁蛋白诱导剂Erastin治疗的肾小管细胞的特征相似，表明在糖尿病条件下，肾小管细胞可能会诱发铁死亡。TGF-β1通过Smad3激活抑制xCT表达，并增强肝癌细胞中的脂质过氧化。由于TGF-β1可以增加活性氧的产量，通过TGF-β1刺激积累氧化应激可能会导致铁蛋白酶的发展［4］。此外，TGF-β1也可能直接抑制胱氨酸/谷氨酸抗移植器xCT。然而，需要进一步评估来阐明确切的机制。

根据对系统Xc-和GPX4 mRNA表达下降的观察以及体内和体外增强性活性氧（ROS）和脂质氧化的观察，Meng等［14］研究证明，糖尿病肾病中的肾小管细胞死亡与铁死亡有关。Liao等［17］的研究表明， HO-1受缺氧诱导因子（HIF）调节，通过分解血红素来促进铁积累，诱导铁质沉着，损害db/db小鼠的肾小管。高迁移率基因（HMGB1）是一种富含细胞核的转录因子，通过激活NF-κB信号通路参与DNA修复和炎性因子的合成。通过抑制HMGB1对糖尿病肾病发挥有效作用，通过Nrf2途径可以抑制高糖诱导的TLR4/NF-κB激活和系膜细胞中的铁蛋白沉着。Nrf2对糖尿病及其并发症有双重影响，Nrf2的上调似乎会阻止铁细胞增多，以延迟糖尿病肾病的进展，也可能通过增加肾内血管紧张素转换酶-2和血管紧张素1-7受体的表达来衰减糖尿病肾病［18］。因此，应进一步阐明Nrf2在糖尿病肾病中的铁死亡中的特异性作用。

抑制铁死亡途径相关位点可以通过保持健康的肾细胞处于缺铁状态来保护其免受铁死亡的影响。铁死亡途径位点的激活可以诱导癌性肾肿瘤细胞中的铁死亡。作为必不可少的微量元素之一，铁对维持铁稳态至关重要，因其涉及氧气输送、电子转移、遗传物质的生物合成、影响能量代谢和铁化。铁死亡和铁稳态之间的密切联系意味着需要更好地理解铁，并将其作为双刃剑来使用。针对铁死亡的细胞死亡模型预计将为预防和治疗肾脏疾病提供新的研究方向和治疗策略。

3.4  铁死亡与糖尿病心肌功能障碍

高葡萄糖产生的心肌氧化应激和纤维化是糖尿病心肌病（DCM）的主要原因。Yang等［19］研究表明，抑制铁细胞增多有利于延缓糖尿病心肌病的进展。Wang等［20］认为，GPX4可以改善链霉素相关的心脏损伤及其与线粒体脂质过氧化有关的短缺，并导致高糖和高脂肪饮食小鼠的心脏肥大。Hu等［15］研究证明，热休克因子1（HSF1）能够缓解肥胖症和涉及2型糖尿病心肌病中棕榈酸诱导的脂质过氧化，并进一步介导铁代谢相关基因的转录，以维持H9c2心肌细胞的铁稳态。因此，铁死亡和糖尿病心肌病之间应该存在联系。Li等［12］的实验发现，在糖尿病环境中，心脏自噬导致细胞死亡和心肌损伤，主要是由于Nrf2激活引发的铁蛋白沉着。到目前为止，Dierge等［21］发现许多药物作为铁死亡的关键调节剂，以抵抗糖尿病心肌病中的ROS生成和脂质过氧化。外源精子可以通过阻断1型糖尿病大鼠的Nrf2-ROS-p53肌肉特异性环指蛋白1（MuRF1）来上调钙敏感受体（CaSR）的表达，最终恢复钙稳态并减少氧化应激。磺胺（SFN）已被发现能够通过腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/蛋白激酶B（AKT）/糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）信号通路激活Nrf2，以上调其下游金属硫蛋白（MT），MT是一组富含半胱氨酸的低分子量蛋白质，可导致氧化损伤和纤维化的逆转。整个保护过程取决于AMPK参与［22］。尽管如此，这些化合物是否通过中断糖尿病心肌细胞的铁死亡起到保护作用还有待研究。

在糖化终末产物（AGE）诱导的糖尿病心肌功能障碍期间，SFN可以增强AMPK依赖性和Nrf2介导的对糖尿病心肌功能障碍的保护作用［7］。表明SFN和选择性去除过量铁来抑制铁死亡，以及预防慢性氧化应激，可能是预防糖尿病心肌病的可行治疗方法。

3.5  铁死亡与代谢功能障碍相关脂肪肝病

为了满足药物开发的需求并准确反映其机制，使用新术语代谢功能障碍相关脂肪肝病（MAFLD）取代非酒精性脂肪肝病（NAFLD），Chen等［11］研究表明，MAFLD与糖尿病、肥胖症和新陈代谢综合征等代谢紊乱有密切联系，游离脂肪酸积累、氧化应激和炎症反应都与MAFLD进展有关。脂质过氧化反应产生的4-羟基（4-HNE）可能会通过芬顿反应对肝细胞造成损害，可以被视为非酒精性脂肪肝炎（NASH）的氧化应激标志物，如丙二醛（MDA）［23］。此外，在各种坏死细胞死亡中，铁蛋白病被证明是NASH引发炎症的主要原因。实验研究表明，由于铁超载观察到干扰FeCl3、不同肝源细胞［大鼠原发性肝细胞（RPH）、小鼠原发性肝细胞（MPH）、HepG2人类肝癌细胞和Hepa1-6小鼠肝癌细胞］的特异性反应［24］。Chen等［2］认为GPX4在保护肝细胞方面发挥着关键作用，表明靶向铁蛋白病可能会演变成MAFLD的新治疗方案。结合蛋白1（PCBP1）作为细胞质铁伴侣素，具有预防脂肪毒性的积极作用，可以延迟小鼠肝脏铁蛋白的产生，银杏碱B（GB）和脱氢醋酸（DA）主要通过激活Nrf2途径来阻断铁皮病缓解MAFLD，而烯酰辅酶A水合酶1（ECH1）在介导细胞外调节蛋白激酶（ERK）表达方面发挥作用［25］。在临床试验中，维生素E和吡格列酮等几种抗氧化剂也被证明可以改善氧化水平，从而改善NASH病人的脂肪变性、炎症、肿胀和纤维化。

脂肪特异性脂蛋白-1过度表达加速了铁的积累，导致脂质过氧化，减少了GSH和甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH），并促进了乙醇给药后小鼠的铁质性肝损伤。Lipin-1是一种依赖Mg2＋的磷脂酰磷酸水解酶在二酰甘油合成过程中参与在磷脂和三酰甘油的生成。乙醇介导的抑制作用对脂肪特异性脂蛋白-1表达的影响与啮齿动物的实验性脂肪性肝炎有关。然而，乙醇喂养的小鼠脂肪脂蛋白-1过度表达引起的肝脏损伤中的铁蛋白信号仍有待阐明。

3.6  铁死亡与骨质疏松症

Song等［18］的研究表明，过量的铁代谢可以破坏骨质从而导致骨质疏松症，这是一种系统性代谢疾病，其特点是骨量减少，骨脆性增加，骨折风险增加。在某些铁超载模型中，由于破骨细胞分化加剧和成骨细胞凋亡增加导致成骨细胞特异性基因减少，即碱性磷酸酶（ALP）、与运行相关的转录因子2（Runx2）和I型胶原蛋白，导致骨密度和小梁厚度下降［12］。过量铁刺激破骨细胞和成骨细胞产生大量的ROS，通过激活MAPK和NF-κB通路，导致细胞内抗氧化/过氧化平衡系统的失调，进而导致成骨细胞死亡［8］。上述发现预示着铁细胞增多症可能参与骨质疏松症的发展，特别是通过成骨细胞的失活。来自内皮祖细胞（EPC-EVs）的细胞外囊泡通过抑制铁质疏松症，特别是通过扭转GPX4、系统Xc-的失活和半胱氨酸水平下降来阻止类固醇诱导的骨质疏松进展［26］。

Li等［6］研究证实，糖皮质激素（GC）诱导的铁死亡与骨质疏松密切相关。褪黑激素（MT）可以通过激活PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路来抑制铁死亡，从而抑制骨质疏松的发生。此外，有实验通过建立大鼠骨质疏松模型，评估褪黑激素是否可以抑制铁通路，为预防糖皮质激素诱导的骨质疏松提供早期保护，并调查了所涉及的信号通路［17］。研究证实，气相色谱诱导的铁死亡与骨质疏松密切相关［15］。褪黑激素可以通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路来抑制铁化，从而抑制骨质疏松的发生。因此，褪黑激素可能是预防和治疗骨质疏松的新药剂［20］。

4  小结与展望

铁死亡是一种新型细胞死亡（RCD），且涉及许多疾病。铁细胞增多症和其他形式的RCD共享一些关键调节因子，这之间是否有协同效应或拮抗作用仍未明确［27］。引发铁死亡的详细分子机制尚未明确。如脂质氧化的下游效应物尚未确定；启动铁死亡应达到的铁和ROS水平仍然未知［28］。另外，外泌体可能会参与铁死亡的调节，不仅从细胞中输出铁以防止铁死亡，还可以通过传递效应逆转过氧化，这种效果依赖某些类型的细胞在外泌体进行活动［29］。由于铁死亡的基础研究成果应用于临床应用还需要很长的一段时间，使用铁抑制剂是否会对依赖铁和ROS代谢的其他细胞和组织造成伤害［30］，抗氧化剂中存在抗铁抑制剂，那么用于氧化应激时是否会引起的其他代谢疾病，都有待进一步研究证实。

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（收稿日期：2023-10-20）

（本文编辑郭怀印）