基于数据挖掘分析国家专利口服中药复方治疗冠心病的用药规律

2024-06-18马占泽张明雪

中西医结合心脑血管病杂志 2024年11期

马占泽张明雪

摘要目的：基于数据挖掘方法，对国家专利口服复方治疗冠心病的组方用药规律进行分析，以期为冠心病的中医临床调治及新药新方研发提供参考依据。方法：检索并录入国家知识产权局从2018年1月—2022年12月治疗冠心病的口服专利复方数据，并录入到Excel表格中作为数据源。基于此数据源按要求进行筛选，建立符合要求的数据库。运用IBM SPSS Modeler、IBM SPSS Statistics、Cytoscape等软件对中药的使用频次、药物功效、性味归经、关联规则等进行分析，并对关联强度较高的中药进行聚类分析。结果：共纳入184首口服治疗冠心病的专利复方，总计含有中药322味，其中出现频次≥20次的中药共有30味，排名前3位的药物为丹参、川芎、黄芪，中药功效多为益气、滋阴、活血化瘀、祛痰、清热等，四气以温、寒、平常见，五味以甘、苦、辛居多，归经多属肝、心、脾经。高频药物进行关联规则分析后得出24组药物组合，聚类分析获得3组有效聚类方。结论：虚、热、瘀、痰是冠心病发病关键，病位在心、肝、脾，治疗应注重益气养阴、活血化瘀，辅以清热、化痰等。临证时应注重辨证论治，把握关键治法。

关键词冠心病；数据挖掘；国家专利；中药复方

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.11.002

Medication Rule of National Patent Oral Traditional Chinese Medicine Compound for the Treatment of Coronary Heart Disease Based on Data Mining

MA Zhanze， ZHANG Mingxue

Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang 110847， Liaoning， China

Corresponding Author ZHANG Mingxue， E-mail： zhmx6228@163.com

Abstract Objective：Based on the data mining method to analyze the drug use rule of the national patent oral compound prescription for the treatment of coronary heart disease.Methods：The data of the oral patent compound used by the State Intellectual Property Office for the treatment of coronary heart disease from January 2018 to December 2022 were retrieved and entered into Excel tables as data sources.Based on this data source，filter according to the requirements，and built a database that meets the requirements.IBM SPSS Modeler，IBM SPSS Statistics，Cytoscape，and other software were used to analyze the frequency of use，drug efficacy，taste menstruation，association rules，and so on.Cluster analysis was carried out for Chinese medicines with high correlation intensity.Results：A total of 184 patented compounds for oral treatment of coronary heart disease were included，including 322 flavors of traditional Chinese medicine.There were 30 herbs with frequency≥20，and the top 3 were Danshen，Chuanxiong and Huangqi.The effect of traditional Chinese medicine were mainly to Yi Qi，Zi Yin，promoting blood circulation and removing blood stasis，expectorant，clearing heat.The four properties were warm，cold.The five tastes were sweet，bitter and xin.Most of the meridian tropism belonged to liver，heart and spleen.After association rule analysis，24 groups of drug combinations were obtained，and 3 groups of effective clustering prescriptions were obtained by cluster analysis.Conclusion：Deficiency，heat，blood stasis，and phlegm are the key pathogenesis of coronary heart disease.The disease is located in the heart，liver and spleen.The treatment should pay attention to replenishing Qi and nourishing Yin，promoting blood circulation and removing blood stasis，supplemented by clearing heat and resolving phlegm.Clinical treatment，should pay attention to syndrome differentiation and treatment，and grasp the key treatment methods.

Keywords coronary heart disease; data mining; national patent; traditional Chinese medicine compound

基金项目国家重点研发计划项目（No.2017YFC1700400，2017YFC1700401）；全国名老中医药专家传承工作室项目，编号：国中医药人教函〔2022〕75号；国家自然科学基金面上项目（No.81273698）；辽宁省特聘教授滚动支持项目，编号：辽教函〔2018〕35号

通讯作者张明雪，E-mail：zhmx6228@163.com

引用信息马占泽，张明雪. 基于数据挖掘分析国家专利口服中药复方治疗冠心病的用药规律［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（11）：1929-1935.

冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD）是指由于冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄、痉挛或阻塞导致心肌缺血、缺氧或坏死而引发的心脏病［1］，简称冠心病。《中国心血管健康与疾病报告2021概要》［2］指出，我国年龄≥15岁人口冠心病的患病率城市地区为1.23%，农村地区为0.81%，城乡合计为1.02%。《中国卫生健康统计年鉴2020》［3］数据显示，2019年我国城市居民冠心病死亡率为121.59/10万，农村为130.14/10万。预测到2025年，我国冠心病患病率将处于持续增长态势［4］。现代医学在冠心病的二级预防、介入治疗等方面获得大量循证依据，然而目前仍然存在阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗、继发性硝酸甘油失效、介入术后血栓形成、介入术后乏力胸闷、焦虑、冠心病合并高出血风险等临床难题［5-6］。

根据冠心病常见胸闷痛连及背部，以及气短、乏力等相兼证候，可将本病归属于中医“胸痹”“心痛”“真心痛”“厥心痛”范畴。中医因其“整体观念”的指导思想，在诊治冠心病时注重从人体自身完整性出发，以五脏为中心，纠正气血失衡状态。因此可产生本证及相关兼证同时治疗的效用。此外，中药具有不良反应少、组方灵活多变、适应病人不同时期的证候需求等特点，因此，在治疗冠心病时具有其独特优势。

数据挖掘是从大量数据中自动搜索隐藏于其中且有特殊关系性信息的过程［7］。国家专利数据库中公布的疾病治疗复方多属临床专家临证多年总结而得的经验效方，针对疾病均具有良好治疗效果，利用数据挖掘方法，可分析口服中药复方治疗冠心病的数据信息、发现临床用药规律、提出更精准的用药方案、总结中医诊疗经验等［8］。本研究基于国家知识产权局中治疗冠心病口服中药复方数据，并通过IBM SPSS、Cytoscape等软件进行数据发掘，进而发掘口服中药复方治疗冠心病的用药规律及组方特点，以期为中医药临床治疗冠心病提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

登录国家知识产权公共服务网专利检索及分析系统（https：//pss-system.cponline.cnipa.gov.cn/）高级检索板块，检索已公告中药口服复方治疗冠心病的专利，检索时限为2018年1月—2022年12月，检索式为：摘要＝（胸痹OR心痛OR真心痛OR厥心痛OR冠状动脉粥样硬化性心脏病OR冠心病OR冠状动脉疾病OR急性冠脉综合征）AND（中药OR中医OR中成药）。

1.2 专利纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

1）中国专利公布公告网发布的治疗冠心病的口服专利复方，剂型为丸、散、颗粒等不限；2）专利名称或摘要未体现冠心病字样，但在详情页中表明对于冠心病有明确治疗效果的。

1.2.2 排除标准

1）专利中药物使用方式为外用；2）专利为医疗设备或仪器；3）组成中药复方的药物中含有西药成分；4）只包含单味中药或单一药物提取物的专利复方；5）申请人及复方组分相同的专利重复者仅纳入1篇。

1.3 纳入数据规范化处理

经由2名独立研究人员于Excel表格中分别录入方药基础数据信息，交互核查无误后建立数据库，并对数据库中数据进行规范化处理，参照2020版《中华人民共和国药典》［9］、《中华本草》［10］及《中药学》［11］对中药名称进行规范，如将“旋复花”规范为“旋覆花”，“川穹”规范为“川芎”，“云苓”规范为“茯苓”等。

1.4 数据分析

使用Excel表格对规范后中药进行中药频次、药物功效、性味归经统计，运用IBM SPSS Modeler 18.0软件对高频药物进行关联规则分析，设置支持度≥10%、置信度≥80%、最大前项数设置为2，使用Apriori算法进行数据分析及网络可视化，随后将药物关联情况统计导入Cytoscape 3.9.1，从而绘制高频药物关联网络图。应用IBM SPSS Statistics 26进行树状图输出操作，具体方法为选择系统聚类、Pearson相关性、变量等进行实现。

2 结果

共纳入184首治疗冠心病的国家专利口服中药专利复方，复方中药成分最少的为2味（专利号：CN114146109A），最多的为36味（专利号：CN115252716A）。

2.1 国家专利口服中药复方药物使用频次

纳入184首专利复方中共含中药322味，累计2 281频次。使用频次≥20次的药物共有30味，前5位依次为丹参（108次，占58.70%）、川芎（86次，占46.74%）、黄芪（80次，占43.48%）、当归（70次，占38.04%）、甘草（68次，占36.96%）。详见表1。

2.2 国家专利口服中药复方药物性味归经

对纳入的322味中药进行四气五味、归经分析，结果表明：药性主要以温性（992次）、寒性（611次）为主，药味多属甘味（1 266次）、苦味（1 121次）、辛味（800次），主要归属肝经（1 225次）、心经（1 021次）、脾经（971次）。详见表2～表4。

2.3 国家专利口服中药复方高频药物功效分布

对国家专利口服中药复方中使用频次较高的中药（≥20次）进行功效统计，结果显示，高频药物功效以补虚药（392次，占32.29%）、活血化瘀药（387次，占31.88%）为主。详见表5。

2.4 国家专利口服中药复方高频药物分析

2.4.1 关联规则及网络分析

使用IBM SPSS Modeler18.0软件，条件规范为支持度≥10%，置信度≥80%，可显示最大链接数为321，弱链上限为15，强链下限为35，获得核心药物组合24组，按照支持度进行排序，其中丹参、三七-川芎关联程度最为密切，丹参-五味子和川芎、红花-当归次之，详见表6。关联规则网络见图1。将关联规则分析中相关数据整理后导入Cytoscape 3.9.1系统中，构建高频药物关联网络图，详见图2。

2.4.2 高频药物聚类分析

使用IBM SPSS Statistics 26软件对30味高频中药进行聚类分析，分析结果见图3，结合树状图及中医学相关理论，具有潜在配伍关系的中药组合可分为5组，其中两组聚类为无效聚类，3组聚类为有效聚类，高频药物进行关联规则分析后获得24组药物组合，聚类分析获得3组有效聚类方，详见表7。

［节点颜色深浅代表药物重要程度（节点颜色越深表明药物核心程度越高），药物间连线粗细及颜色代表药物间相关度（连线越粗、颜色越深代表药物关联程度越强）］。

3 讨论

冠心病按其临床特征及表现可归属于中医“胸痹”“心痛”等范畴，其发病原因众多、发病机制复杂，病情演化多变。中医学认为其病机属“阳微阴弦”，发病多与心、肝、脾、肾等脏腑密切相关。多表现为正虚邪实之征象，正虚者，以脏腑功能失调、气血不足、阴阳亏虚为主，邪实者，以痰浊、血瘀、气滞为主，以致“不通则痛、不荣则痛”［12］。国医大师张静生认为气阴两虚是冠心病发病的始动因素［13］。张明雪教授认为血瘀在冠心病发生发展过程中占据重要地位，“瘀”既可为病理产物，又为致病因素，每临证时常善用活血化瘀之法［14］。刘忠勇认为火热是动脉粥样硬化斑块不稳定的关键因素［15］。总之，冠心病的病机可概括为气阴亏虚为本，痰、热、瘀互结为标。因而在治疗过程中应注重益气养阴及豁痰、化瘀、清热。

3.1 国家专利口服中药复方治疗冠心病药性分析

本研究显示，国家专利口服中药复方治疗冠心病药性以温为主导，寒、平为辅佐。《神农本草经》［16］言：“药有寒热温凉四气”。《本草纲目》［17］提出，除此四气之外，还有一类平性，谓之：“五性焉，寒热温凉平”。平性独立于寒、热、温、凉之外且对人体寒热变化无影响，然其治疗作用基础为五味［18］。《素问·调经论》：“气血者，喜温而恶寒，寒则泣而不行，温则消而去之［19］”，复方治疗冠心病药性以温为主可使血液得温而行畅，同时佐以寒、平之药，使复方整体药性平和，不致偏颇。

3.2 国家专利口服中药复方治疗冠心病药味分析

药味以甘、苦、辛为主，甘者，可奏补、和、缓之功，行补益、和中、调和药性及缓急止痛之效能。《灵枢·始终》有言：“阴阳俱不足，补阳则阴竭，泻阴则阳脱，如是者可将以甘药［20］”，表明甘味药可治疗虚损类病证。冠心病属本虚标实之疾，因而临证可根据病人病情及气血阴阳之偏颇选取合适药物。苦可泻、可燥、可坚，功擅清泻火热、泻火存阴，袁振仪［21］认为苦味可广泛应用于气弱阴虚、湿浊热结、失眠心烦、虫动蛔厥等病证。根据药理研究表明，苦味药可根据机体状态起到抑制或者兴奋作用［22］。辛味药能散能行，力专于发散、行气、行血，可有效治疗心系疾病中瘀血结滞诸症［23］。

3.3 国家专利口服中药复方治疗冠心病归经分析

药物归经方面，主要归属于肝、心、脾经，冠心病病位在心，与肝、脾关系最为密切。《素问·五脏生成》云：“肝藏血，心行之，人动则血运于诸经，人静则血归于肝藏。何者？肝主血海故也”［19］。肝贮藏之血液布行于心，经脉管循行周身，如若肝不藏血，则心无所主。再者，肝主疏泄促进水行，若肝失疏泄，气机郁结，往往影响津液的输布，水液停滞，产生痰浊，痰瘀互结，痹阻脉道，最终造成心脉痹阻，发为胸痹［24］；脾胃居于中焦，是人体气机升降枢纽，枢机不利则清阳不升、浊阴不降、痰浊壅塞上焦，胸阳不布、气血不畅则发为胸痹［25］。此三脏在生理上辅车相依，病理上互相影响，三脏功能正常发挥时，气血生化有源，气机运畅，病人不易发病，或病情好转［26］。

3.4 国家专利口服中药复方治疗冠心病高频药物

3.4.1 丹参

药物频次分析结果显示，使用较多的药物为丹参、川芎、黄芪、当归、甘草。丹参是临床中广泛应用于活血化瘀的中药，素有“一味丹参饮，功同四物汤”之称，《证类本草》［27］曰：“丹参主心腹邪气，止烦满，益气，去心腹痼疾，结气”，其对心肌的收缩能力和降低耗氧量具有很好的作用，可以扩张冠状动脉和附近的血管，促进血管流动性的改变，调整心率［28］。

3.4.2 川芎

川芎为血中气药，可“上行头目、下调经水、中开郁结”，为“气滞血瘀诸痛症之要药”。现代药理学研究证实，川芎主要通过发挥抗炎、促心脏收缩、持续的促血管生成和心脏保护作用而达到治疗心血管疾病的效果［29］。

3.4.3 黄芪

黄芪为补气之要药，具有补气升阳、益卫固表、利水消肿等功效，《本草经解》［30］记载：“禀春升少阳之气，入足少阳胆经、手少阳三焦经；味甘无毒，禀地和平之土味，入足太阴脾经”；黄芪及其有效成分可以通过调节磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、核因子κB（NF-κB）等信号通路，发挥抗炎、抗氧化应激、抗纤维化等作用，阻断气滞、痰浊、瘀血等邪气介导的心血管疾病发生发展过程［31］。

3.4.4 当归

当归具有良好的补血功效，适用于血虚引发的各类证候，还可活血止痛。动物实验结果证实，当归可对心肌缺血情况发挥一定的抵抗作用，应用当归后豚鼠的冠状动脉有所扩张，血流量增加，有效缓解了心脏不良症状，并规避了心肌损伤的发生［32］。

3.4.5 甘草

甘草，味甘，性平，常为佐使之药，《雷公炮制药性解》［33］言其：“生则分身、梢而泻火，炙则健脾胃而和中。解百毒，和诸药，甘能缓急，尊称国老”。在心血管疾患中，炙甘草汤被广泛应用于临床，取得了良好临床效果［34］。现代药理学研究表明，甘草有效成分具有抗氧化、抗炎、免疫调节、抗溃疡、抗病毒、抗肿瘤、抗抑郁、镇痛、保肝、抗动脉粥样硬化等多种药理作用［35］。

3.5 国家专利口服中药复方治疗冠心病高频药物关联规则

国家专利口服中药复方治疗冠心病高频药物核心配伍组合是“丹参-三七-川芎-五味子-红花-当归-甘草”，其中，五味子、甘草、当归是人参养营汤的重要组成成分，研究表明，人参养营汤可改善心肌缺血，调节血脂，改善血液流变学［36］。丹参、川芎、当归、红花、五味子、甘草等药物相伍为养心汤，养心汤能够有效改善病人的血脂水平，提高冠心病病人的生活质量［37］。血府逐瘀汤中桃仁、红花为君，川芎为臣，当归为佐，具有促进血管新生、抗氧化、抑制血管重塑、抗炎、抗纤维化等多种药理作用［38］。

3.6 国家专利口服中药复方治疗冠心病高频药物聚类分析

聚类分析共得到3个有效处方，C1：麦冬、五味子、桂枝、甘草、地黄、当归、白芍、人参、黄芪，为生脉散合黄芪六一汤加减，此为益气养阴之法；C2：瓜蒌、薤白、半夏、延胡索、丹参、川芎、红花、桃仁、赤芍、降香，该药物组合含有治疗冠心病的常用药方，为瓜蒌薤白半夏汤合血府逐瘀汤加减化裁，诸药共用可奏豁痰祛瘀之功；C3：山楂、葛根、三七、水蛭、西洋参、天麻，为现代医家在补阳还五汤的基础上加减化裁的自拟颈康通方加减，有活血化瘀、通络止痛、化浊降脂等功效。

本研究基于中国专利网对口服中药复方治疗冠心病的组方规律进行分析，探究其用药规律，所挖掘出的高频药物及核心药对体现了冠心病的治疗以益气养阴、活血化瘀为核心，并在此基础上辅以豁痰、清热等药物。可为临床治疗冠心病提供经验借鉴，以期为临床合理用药提供理论依据。

参考文献：

［1］国家卫生计生委合理用药专家委员会，中国药师协会.冠心病合理用药指南［J］.中国医学前沿杂志（电子版），2016，8（6）：19-108.

［2］中国心血管健康与疾病报告编写组.中国心血管健康与疾病报告2021概要［J］.中国循环杂志，2022，37（6）：553-578.

［3］国家卫生健康委员会.中国卫生健康统计年鉴2020［M］.北京：中国协和医科大学出版社，2020：1-5.

［4］曹新西，徐晨婕，侯亚冰，等.1990—2025年我国高发慢性病的流行趋势及预测［J］.中国慢性病预防与控制，2020，28（1）：14-19.

［5］ WANG J，XIONG X J，FENG B.Aspirin resistance and promoting blood circulation and removing blood stasis：current situation and prospectives［J］.Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine，2014，2014：954863.

［6］ XIONG X J，WANG Z，WANG J.Innovative strategy in treating angina pectoris with Chinese patent medicines by promoting blood circulation and removing blood stasis：experience from combination therapy in Chinese medicine［J］.Current Vascular Pharmacology，2015，13（4）：540-553.

［7］许雪莲，吴昆仑.数据挖掘技术在中医药研究中的应用［J］.河南中医，2020，40（11）：1633-1637.

［8］郑丽，刘明，孙雪林.基于数据挖掘的中药治疗肾性贫血的用药规律研究［J］.中国药房，2023，34（5）：591-594;619.

［9］国家药典委员会.中华人民共和国药典（一部）：2020年版［M］.北京：中国医药科技出版社，2020：1-5.

［10］国家中医药管理局《中华本草》编委会.中华本草［M］.上海：上海科学技术出版社，2009：1-5.

［11］王建，王诗源.中药学［M］.2版.北京：中国医药科技出版社，2018：1-5.

［12］牛琳琳，陈彦，温鑫.基于整体观念与辨证论治行冠心病中医药膳理法研究［J］.中医临床研究，2022，14（5）：40-43.

［13］王志丹，张静生，杨关林，等.国医大师张静生运用丹参生脉饮治疗冠心病及冠脉术后再狭窄经验撷菁［J］.辽宁中医药大学学报，2023，25（5）：63-66.

［14］邰阳升.张明雪教授从血瘀论治胸痹的经验总结［D］.沈阳：辽宁中医药大学，2011.

［15］叶招娣，孙倩倩，刘中勇.基于阴火理论探讨冠心病的治疗思路［J］.中医药通报，2022，21（1）：22-25.

［16］神农本草经［M］.北京：中国医药科技出版社，2018：1-5.

［17］李时珍.本草纲目［M］.福州：福建科学技术出版社，2020：1-5.

［18］李玲玲，崔瑛.平性的悖论与平性中药药味物质的研究［J］.中华中医药杂志，2018，33（2）：426-428.