SGLT2i预防经皮冠状动脉介入术后支架内再狭窄的研究进展

张晴 黎土娣 陈荣 曾智桓

广东药科大学附属第一医院心血管二科（广州 510000）

冠心病是由于冠状动脉血管出现粥样硬化而引起的血管腔狭窄或者阻塞，进而造成心肌缺血、缺氧状态。根据《中国卫生健康统计年鉴2021》，我国冠心病的患病率、病死率呈逐年上升趋势。2020年中国城市居民冠心病病死率为126.91/10万，农村为135.88/10万［1］。目前，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention， PCI）是冠心病的有效治疗手段，其特点是创伤小、恢复快且能有效改善或恢复冠状动脉血流等。支架内再狭窄（in-stent restenosis， ISR）是PCI 术后并发症发生的主要原因之一，也是介入领域的难题。ISR是指通过冠状动脉造影发现的支架内全程或支架两端5 mm 节段内管腔的丢失，导致其狭窄程度≥ 50%。其病理生理机制主要为血管内皮损伤和新生内膜增生［2］。尽管药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）的出现大大减少了ISR 的发生，但其发生率仍高达5% ～ 10%［3］。因而，发展有效防治血管成形术后再狭窄的新方法仍是冠心病治疗需面临的一大难题。

钠－葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂（sodiumglucose cotransporter 2 inhibitor， SGLT2i）是近年来用于治疗糖尿病的新型口服降糖药。主要通过与肾小管处的SGLT2 结合，阻止肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿中葡萄糖的排泄，从而降低血糖水平［4］。除了降糖作用外，SGLT2i 还被证明有明显的心血管保护作用［5-7］。2021 欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology， ESC）心力衰竭（心衰）指南将SGLT2i 列为射血分数降低型心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）治疗的基石药物之一［8］。2023 ESC 指南更新推荐SGLT2i用于HFrEF、射血分数轻度降低型心衰（heart failure with midly reduced ejection fraction， HFmrEF）及射血分数保留型心衰（heart failure with preserved ejection fraction， HFpEF）患者的治疗（Ⅰ类推荐/A 级证据），以降低慢性心衰患者的心衰再住院或心血管死亡风险［9］。此外，最新版美国糖尿病学会（American Diabetes Association， ADA）指南明确指出，对于合并心肾高风险的2型糖尿病患者，需要将SGLT2i 等药物作为降糖和全面降低心肾风险治疗的一部分，且可独立于糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin type A1C， HbA1c）目标［10］。近期研究［11-14］表明，SGLT2i可以有效改善糖脂代谢、抑制炎症反应和氧化应激、改善血管内皮功能、抑制新生内膜增生，有效预防PCI 术后ISR 形成，有效改善了冠心病患者预后。本文将对SGLT2i 在预防PCI 术后再狭窄的作用机制及临床研究做一综述，以期为改善PCI 术后患者的临床预后提供新思路。

1 SGLT2i 预防支架内再狭窄的作用机制

1.1 改善高糖损伤国内外多项研究证明，糖尿病是PCI 术后患者出现支架内再狭窄的独立危险因素［15-16］。糖尿病患者发生ISR 的机制可能与非糖尿病患者不同，糖尿病可以导致更广泛的新内膜增生、斑块形成、血流动力学改变和代偿性重塑不足。持续高血糖状态在大血管和微血管并发症发展中的影响已被广泛关注［17］。目前研究发现，与高血糖诱导的血管损伤有关的几种分子机制主要有：晚期糖基化终产物（advanced glycation end products， AGEs）形成增加、核因子κB（nuclear factor kappa-B， NF-κB）激活、蛋白激酶C（protein kinase C， PKC）的激活、己糖胺途径激活和多元醇代谢缺陷等［18-19］。SGLT2i 作为新型口服降糖药，可以显著降低空腹血糖和HbA1c的水平，减轻持续高糖状态造成的内皮损伤。YAO 等［20］发现，达格列净可以通过抑制HMGB1-RAGE-NF-κB 信号通路，减少炎症标志物的分泌和抑制氧化应激反应发生，实现抗内皮损伤作用。一项动物和细胞实验表明［21］，恩格列净通过抑制AGEs-RAGE 通路，抑制AGEs 受体（RAGE）的表达，降低了血清中的AGEs，同时降低了胆固醇以及与胆固醇代谢相关的蛋白质的水平。JOUBERT 等［22］在T2DM 模型小鼠（SKO 小鼠）中的研究发现，SGLT2i 可通过改变葡萄糖代谢，增加葡萄糖摄取和抑制己糖胺途径激活，减轻葡萄糖超负荷负担，而产生有益的心脏作用。

1.2 改善胰岛素抵抗胰岛素抵抗（insulin resistance， IR）与冠心病的发生、发展密切相关，胰岛素抵抗程度与动脉粥样硬化呈正相关［23］。多项临床研究［24-25］证实，IR 与ISR 的发生相关，并且胰岛素抵抗情况可以作为预测支架内再狭窄的指标。其发病机制可能为胰岛素抵抗患者血管内皮细胞功能障碍、凝血系统激活、纤溶活性降低、血管炎性反应、血脂异常，从而导致脂质沉着和血栓形成，引起冠心病及支架内再狭窄的发生［26］。此外，IR 还可以导致抵抗素、C 肽、白细胞介素（interleukin， IL）-12 等升高，诱导血管平滑肌增殖，从而加速ISR 的发生［19］。SGLT2i 可以通过调节机体能量的平衡与代谢、改善机体异常的炎症反应及促进白色脂肪组织棕色化、诱导肝脏内巨噬细胞转化为M2 表型等来改善胰岛素抵抗［27-30］。

1.3 抑制炎症反应和氧化应激炎症参与动脉粥样硬化的发生与发展，并影响其预后。越来越多的证据表明［31-32］，低度慢性炎症是ISR 发病机制中的关键环节，PCI 术后局部内皮损伤会激活炎症反应，介导血栓形成，造成ISR，同时促进血管平滑肌细胞增殖，加重ISR。IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor， TNF）-α、单核细胞趋化蛋白（monocyte chemoattractant protein， MCP）-1 和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）-9 等炎症标志物已被证明在冠心病及ISR 的发病机制中发挥重要作用［33-34］，其可作为冠状动脉内再狭窄防治的预测因子，通过监测炎症相关指标的变化，可以实现对ISR 患者的早期识别，从而降低冠心病患者的猝死风险。在动物实验中发现，应用SGLT2i 的小鼠动脉粥样斑块减少，血清中IL-6、IL-8、TNF-α、MCP-1 等炎症标志物水平降低，这提示SGLT2i 可能通过抑制炎症反应发挥血管保护作用并缓解动脉粥样硬化和ISR 进程。GASPARI等［35］也发现，达格列净能减弱TNF-α 作用和同时抑制高血糖引起的细胞间黏附分子（intercellular adhesion molecules， ICAMs）-1、血管细胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule，VCAM）-1、纤溶酶原激活物抑制剂（plasminogen activator inhibitor，PAI）-1等炎症介质的产生减少血管内皮炎症反应。

活性氧会导致内皮功能障碍、血管舒张功能下降和促进动脉粥样硬化斑块形成［36］。与高血糖诱导的血管损伤有关的几种分子机制，如：AGEs形成增加、NF-κB 激活、PKC 的激活、己糖胺途径激活和多元醇代谢缺陷等，几乎都与诱导活性氧（reactive oxygen species， ROS）产生相关［17］。在血管衰老模型中发现，SGLT2i的有益血管作用与全身氧化应激减少和血管活性氧产生减少有关，通过减少氧化应激的循环标志物并降低黄嘌呤氧化酶的血管表达，可以改善内皮功能障碍并减轻动脉僵硬度［37］。

1.4 改善血管内皮细胞和血管平滑肌细胞功能由于支架的植入，内皮细胞（endothelial cells， EC）的生理屏障功能因细胞连接的改变而受损，调节血管张力、控制炎症、维持脂质和组织流体自平衡及抗血栓形成的能力下降［2］。同时，平滑肌细胞（smooth muscle cell， SMC）由收缩表型转化为合成表型，细胞的增殖及迁移能力增加，并能大量分泌细胞因子和细胞外基质，合成型SMC 还能迁入内膜黏附的脂质斑块中吞噬脂质，形成泡沫细胞并合成和分泌纤维蛋白，最终引起ISR 发生［38］。SGLT2 抑制剂可以调节EC 的增殖、迁移、分化、存活和衰老，抑制SMC 增殖和迁移以及氧化磷酸化［39-40］。DUTZMANN 等［41］在体外实验中发现恩格列净显著降低血清诱导的人SMC 增殖和迁移；在体内实验中发现其可以防止新内膜形成，首次记录了恩格列净对人类血管平滑肌细胞和内皮细胞功能的影响，其机制可能依赖于血管SGLT2 并涉及心血管活性肽。心血管活性肽参与了SMC 增殖的负调控和EC 功能的改善［42-43］，但具体机制尚不明确。此外，再生的血管内皮细胞不仅细胞连接形成差而且抗血栓分子和一氧化氮（nitric oxide， NO）的表达明显减少［44］。NO 合成减少导致EC 功能障碍及其稳态功能丧失，导致EC 凋亡、内皮通透性增强、内皮依赖性血管舒张受损、炎症、血栓形成和新内膜形成，最终导致ISR 的发生［45］。SGLT2i可增加内皮源性NO 的生物利用度，从而恢复糖尿病患者的内皮依赖性血管舒张功能［45-46］。

2 SGLT2i 预防支架内再狭窄的临床研究进展

2.1 SGLT2i抑制支架植入术后新生内膜增生血管内皮损伤和新生内膜增生是导致支架内再狭窄的主要原因。血流介导的血管扩张功能（flowmediated dilation， FMD）被认为是早期内皮功能障碍的替代标志物。DEFENSE［47］研究首次评估了达格列净对T2DM 患者血管内皮功能的作用。研究表明，达格列净联合二甲双胍治疗可改善FMD评估血糖控制不佳的患者的内皮功能。同样有研究［48］证实恩格列净也可以提高FMD，并通过改善高三酰甘油血症和IR 发挥内皮保护作用。此外，IRACE 等［49］研究发现，恩格列净显著升高T2DM患者的肱动脉剪切应力（shear stress，SS）。在一定范围内，较高的SS 起到了动脉粥样硬化的保护作用，并有助于刺激NO 的释放，发挥调节内皮功能和血流动力学力的有益作用。通过评估28 位患者支架置入后12 个月的新生内膜增生（neointimal hyperplasia， NIH）的厚度发现，在标准治疗的基础上加恩格列净治疗可减轻新内膜的进展［50］。多元logistic 回归分析表明，收缩压的改变是预防支架植入后NIH 进展的最强预测因子，其次是舒张压的改变。除了降糖、降压作用外，恩格列净组高密度脂蛋白胆固醇和血细胞比容升高。

2.2 SGLT2i 可以预防支架内再狭窄有数据表明，与另一种新型降糖药二肽基肽酶4 抑制剂（DPP4i）相比，SGLT2i 与心衰住院率、冠状动脉血运重建、复合肾脏结局和全因死亡率风险显著降低相关［51］。该研究是第一个也是最大的基于人群的队列研究，旨在调查接受SGLT2i 与DPP4i 治疗的PCI 后T2DM 患者的心血管、肾脏和肢体结局。研究证实了PCI后早期使用SGLT2i对2型糖尿病患者的益处，尤其是其他研究尚未报道的冠状动脉血运重建风险较低。近期，国内外均有小样本、单中心研究探索SGLT2i 对冠脉药物洗脱支架植入术支架内再狭窄的影响。真实世界数据表明，SGLT2i治疗在T2DM合并冠心病患者PCI后，可显著发挥其降糖、降脂、降压、降体重效果，并对术后支架再狭窄和主要的心血管不良事件（major adverse cardiovascular events， MACE）有积极影响［12］。

刘家荣等［14］对220 例植入冠脉药物洗脱支架的冠心病合并糖尿病患者进行随机对照研究，实验组110 例患者接受卡格列净降糖治疗，对照组110 例患者接受除SGLT2i 外其他降糖药物或胰岛素治疗，对两组患者进行6 个月的随访，统计冠脉药物洗脱支架内再狭窄率及心脑血管事件率。结果表明，实验组患者的三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、肌酐、尿酸、空腹血糖、HbA1c均低于对照组，而高密度脂蛋白胆固醇及射血分数高于对照组，冠脉药物洗脱支架内再狭窄率及心脑血管事件率低于对照组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。

任园园等［13］对55 例因急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）接受PCI 治疗合并T2DM的患者进行回顾分析，研究显示达格列净可降低ACS患者PCI术后ISR的发生率。PCI术后6 ～ 12个月观察组支架内狭窄程度低于对照组，多因素logistic 回归分析显示达格列净是T2DM 患者PCI术后ISR 的保护因素（OR= 0.058，95%CI：0.007 ～0.480）。近期，意大利一项前瞻性、观察性研究［11］发现，在377 例合并T2DM 的急性心肌梗死（acute myocardial infarction， AMI）患者中，从未使用过SGLT2i 的患者（22.1%，n= 44）与当前使用SGLT2i的患者（10.2%，n= 18；P＜ 0.001）相比，ISR 相关主要不良心血管事件的发生率明显更高。同时，对血糖控制良好（1 年内HbA1c平均值＜ 7%）亚组患者进行Cox 回归分析，结果表明，在血糖控制良好的患者中，SGLT2i 的使用也显著降低了ISR 相关不良心血管事件的发生，揭示其作用机制可能不单独依赖于降糖作用。

2.3 SGLT2i可以改善支架植入术后患者预后近期研究发现［52-53］，达格列净早期应用可有效减少AMI 急诊PCI术后患者心室重构，改善心功能，且安全性相对较好。PROTECT 等［54］研究纳入了646 例接受PCI的患有糖尿病的AMI患者。根据入院时降糖治疗情况将患者分为SGLT2i使用者和非SGLT2i使用者。研究结果表明，使用SGLT2i 可以显著降低院内心血管死亡、心律失常以及造影剂诱发的急性肾损伤的发生率。调整混杂因素后，SGLT2i的使用被确定为降低MACE 和心衰住院发生率的独立预测因子。

EMMY 试验［55］是一项随机、对照、双盲试验，旨在评估恩格列净对AMI 患者心功能的作用。在这项多中心研究中，有237 例AMI 患者在PCI 后3 d 内接受10 mg、1 次/d 的恩格列净，而239 例患者则接受安慰剂。恩格列净组的主要结果是N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）减少显著较高，同时接受恩格列净组的绝对左心室射血分数也有很大改善。这表明SGLT2i 具有改善PCI 治疗后患者的预后的潜力，并鼓励在更多冠心病患者中进行相关研究。

3 药物安全性问题

SGLT2i 可能发生的不良事件包括尿路感染风险增加、糖尿病酮症酸中毒、低血容量性休克以及局部截肢［56］。目前的指南和专家共识普遍认为，在急性进展期间应尽可能避免SGLT2i，以避免不良事件。然而，在一些急慢性心衰的临床试验中，这些不良事件在SGLT2i 治疗组中并不常见，与对照组相比，不良事件的发生率没有显著增加。总的来说，SGLT2i 有许多积极的作用，使用SGLT2i的益处远远大于风险。此外，这些不良反应是可以预防和改善的，不应以此作为使用该药的禁忌证。

4 总结与展望

综上所述，SGLT2i 可以通过改善持续高糖损伤和胰岛素抵抗、抑制炎症反应和氧化应激、改善血管内皮功能和血管重塑等机制来抑制ISR 的发生。但目前SGLT2i 防治再狭窄相关研究多为单中心、观察性研究，难以对患者的主要临床变量进行控制，并存在一定的选择偏倚。此外，研究大多仅局限于糖尿病患者中，然而，降低血糖所发挥的心血管有益作用可能是一个长期的过程，这揭示SGLT2i 可能对心血管有直接影响。目前已有研究证实SGLT2i 的心血管保护作用独立于其降糖作用，今后需要更多研究进一步阐明SGLT2i 对非糖尿病患者的心血管保护机制。针对其机制，目前基础研究仅局限于细胞水平，尚未在再狭窄血管及动物模型上进行相关研究。SGLT2i 在血管系统中的功能、代谢和分子作用，可能会为这些药物如何最终预防ISR 相关事件的发展提供见解，总体上为SGLT2i 在冠心病患者中预防ISR 的潜在应用提供基础和理论依据。

【Author contributions】ZHANG Qing designed and wrote the article. LI Tudi and CHEN Rong revised the article. ZENG Zhihuan reviewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.